Наука сну: за що вручили Нобелівську премію з медицини Нобелівська премія з біології та медицини «Нобеля» з медицини вручили за відкриття механізмів циркадних ритмів

Життя Землі підпорядковується ритму, який задає обертання планети навколо себе та навколо Сонця. У більшості живих організмів є внутрішні «годинники» - механізми, що дозволяють жити за цим ритмом. Холл, Росбаш і Янг заглянули в клітку і побачили, як працює біологічний годинник.

Модельними організмами їм служили мушки-дрозофіли. Генетикам вдалося обчислити ген, який контролює ритм життя комах. Виявилося, що він кодує білок, який накопичується в клітках ночами і повільно утилізується вдень. Пізніше виявилося ще кілька білків, що у регуляції циркадних ритмів. Зараз біологам ясно, що механізм, що регулює порядок дня, один у всіх живих організмів, від рослин до людей. Цей механізм керує активністю, вмістом гормонів, температурою тіла та обміном речовин, які змінюються в залежності від часу доби. З часу відкриттів Холла, Росбаша та Янга з'явилося багато даних про те, як різкі чи постійні відхилення способу життя від заданого «біологічним годинником» може бути небезпечним для здоров'я.

Перші докази того, що у живих істот є «чуття часу» з'явилися ще у XVIII столітті: тоді ранцузький натураліст Жан Жак д'Орту де Меран показав, що мімоза продовжує відкривати квітки вранці і закривати ввечері, навіть перебуваючи в темряві цілодобово. показали, що час доби відчувають не тільки рослини, а й тварини, у тому числі й люди.Періодичну зміну фізіологічних показників та поведінки протягом доби назвали циркадними ритмами – від лат. circa- Коло і dies- День.

У 70-х роках минулого століття Сеймур Бенцер і його учень Рональд Конопка знайшли ген, який контролює циркадні ритми у дрозофіл, і надавали його період. У 1984 році Джеффрі Холл і Майкл Росбаш, які працювали в університеті Бранделіса в Бостоні, і Майкл Янг із Рокфеллерівського університету Нью-Йорка, ізолювали ген період, а потім Холл і Росбаш з'ясували, чим займається закодований у ньому білок, PER, а він накопичується в клітці ночами і витрачається весь день, тому за його концентрацією можна судити про час доби.

Ця система, як припустили Холл і Росбаш, регулює сама себе: білок PER блокує активність гена period, тому синтез білка зупиняється, як його стає занадто багато, і відновлюється в міру витрачання білка. Залишалося тільки відповісти на питання про те, як білок потрапляє в ядро ​​клітини — адже тільки він може впливати на активність гена.

У 1994 році Янг виявив другий важливий для циркадних ритмів ген - timeless, що кодує білок TIM, який допомагає білку PER долати мембрану ядра і блокувати ген period. Ще один ген, doubletime, Виявився відповідальним за білок DBT, який уповільнює накопичення білка PER - так, щоб цикл його синтезу і пауз між ними розтягнувся на 24 години. У наступні роки було відкрито багато інших генів і білків — частин тонкого механізму «біологічного годинника», у тому числі й такого, що дозволяє «підводити стрілки» — білки, активність яких залежить від освітленості.

Циркадні ритми регулюють різні аспекти життя нашого тіла, в тому числі і на генетичному рівні: деякі гени активніші ночами, деякі — вдень. Завдяки відкриттям лауреатів 2017 року біологія циркадних ритмів перетворилася на велику наукову дисципліну; щороку пишуться десятки наукових праць про те, як влаштований «біологічний годинник» у різних видів, у тому числі й людини.

Нобелівської премії з фізіології та медицини. Її володарями стала група вчених із США. Майкл Янг, Джеффрі Холл та Майкл Росбаш отримали нагороду за відкриття молекулярних механізмів, які контролюють циркадний ритм.

Згідно з заповітом Альфреда Нобеля, премією нагороджується той, хто зробить важливе відкриття в цій галузі. Редакція ТАСС-ДОСЬЄ підготувала матеріал про порядок присудження цієї премії та її лауреатів.

Присудження премії та висування кандидатів

За присудження премії відповідає Нобелівська асамблея Каролінського інституту, що у Стокгольмі. Асамблея складається із 50 професорів інституту. Її робочий орган – Нобелівський комітет. До нього входять п'ять осіб, які обираються асамблеєю зі своїх членів на три роки. Асамблея збирається кілька разів на рік для обговорення претендентів, відібраних комітетом, а першого понеділка жовтня більшістю голосів обирає лауреата.

Право номінувати на премію мають вчені різних країн, у тому числі члени Нобелівської асамблеї Каролінського інституту та володарі Нобелівських премій з фізіології та медицини та з хімії, які отримали спеціальні запрошення від Нобелівського комітету. Пропонувати кандидатів можна з вересня по 31 січня наступного року. На премію у 2017 році претендує 361 особа.

Лауреати

Премія присуджується з 1901 року. Першим лауреатом став німецький лікар, мікробіолог та імунолог Еміль Адольф фон Берінг, який розробив спосіб імунізації проти дифтерії. У 1902 році нагороду отримав Роналд Росс, що вивчав малярію (Великобританія); в 1905 році - Роберт Кох (Німеччина), що досліджував збудників туберкульозу; в 1923 році - Фредерік Бантінг (Канада) і Джон Маклеод (Великобританія), що відкрили інсулін; у 1924 році – основоположник електрокардіографії Віллем Ейнтховен (Голландія); в 2003 році - магнітно-резонансної томографії Пол Лотербур (США) і Пітер Менсфілд (Великобританія), що розробили метод.

За оцінкою Нобелівського комітету Каролінського інституту, досі найвідомішою залишається премія 1945 року, присуджена Александеру Флемінгу, Ернесту Чейну та Говарду Флорі (Великобританія), які відкрили пеніцилін. Деякі відкриття з часом втратили своє значення. Серед них метод лоботомії, що застосовувався під час лікування психічних захворювань. За його розробку в 1949 премію отримав португалець Антоніу Егаш-Моніш.

У 2016 році премію було присуджено японському біологу Йосінорі Осумі "за відкриття механізму аутофагії" (процес переробки клітиною непотрібного вмісту в ній).

За даними нобелівського сайту, на сьогоднішній день у списку лауреатів премії 211 осіб, у тому числі 12 жінок. Серед лауреатів два наші співвітчизники: фізіолог Іван Павлов (1904 рік; за роботи в галузі фізіології травлення) та біолог та патолог Ілля Мечников (1908 рік; за дослідження імунітету).

Статистика

У 1901-2016 роках премія з фізіології та медицини присуджувалася 107 разів (1915-1918, 1921, 1925, 1940-1942 роках Нобелівська асамблея Каролінського інституту не змогла обрати лауреата). 32 рази премія була поділена між двома лауреатами та 36 – між трьома. Середній вік лауреатів – 58 років. Наймолодшим є канадець Фредерік Бантінг, який отримав премію 1923 року у віці 32 років, найстаршим - 87-річний американець Френсіс Пейтон Роус (1966 рік).

Оголошенням лауреатів премії з фізіології та медицини розпочався у понеділок у Стокгольмі щорічний Нобелівський тиждень. заявив, що в цій номінації премії за 2017 рік удостоєні дослідники, Майкл Росбаш та Майкл Янг за

відкриття молекулярних механізмів, що контролюють циркадні ритми - циклічні коливання інтенсивності різних біологічних процесів, пов'язані зі зміною дня та ночі.

Життя Землі адаптована до обертання планети. Вже давно було встановлено, що всі живі організми, від рослин до людей, мають біологічний годинник, який дозволяє організму пристосовуватися до змін, що відбуваються протягом доби в навколишньому середовищі. Перші спостереження у цій галузі було зроблено ще на початку нашої ери, з XVIII століття почалися ретельніші дослідження.

До XX століття циркадні ритми рослин і тварин були вивчені досить повно, але залишалося секретом, як саме працює «внутрішній годинник». Цей секрет вдалося розкрити американським генетикам та хронобіологам Холлу, Росбашу та Янгу.

Модельним організмом для досліджень стали плодові мушки. Команді дослідників вдалося виявити у них ген, який контролює біологічні ритми.

Вчені з'ясували, що цей ген кодує білок, який накопичується у клітинах протягом ночі та руйнується протягом дня.

Згодом вони виділили й інші елементи, що відповідають за саморегуляцію «клітинного годинника» і довели, що біологічний годинник аналогічним чином працює і в інших багатоклітинних організмів, включаючи людей.

Внутрішній годинник адаптує нашу фізіологію до різного часу доби. Від них залежить наша поведінка, сон, метаболізм, температура тіла, рівні гормонів. Наше самопочуття погіршується, коли з'являється невідповідність між роботою внутрішніх годинників та навколишнім середовищем. Так, на різку зміну часового поясу організм реагує безсонням, втомою, головним болем. Синдром зміни часового поясу, джетлаг, уже кілька десятків років входить до Міжнародної класифікації хвороб. Розбіжність життя з ритмами, диктованими організмом, призводить до підвищення ризику розвитку багатьох захворювань.

Перші задокументовані експерименти з внутрішнім годинником провів у XVIII столітті французький астроном Жан-Жак де Меран. Він виявив, що листя мімози опускається з приходом темряви і знову розправляється вранці. Коли де Меран вирішив перевірити, як рослина поводитиметься без доступу світла, виявилося, що листя мімози опускалося і піднімалося незалежно від освітлення – ці явища були пов'язані зі зміною доби.

Надалі вчені з'ясували, що подібні явища, які підлаштовують організм під зміни умов протягом доби, є й іншими живими організмами.

Вони були названі циркадними ритмами, від слів circa – «навколо» та dies – «день». У 1970-х роках фізик і молекулярний біолог Сеймур Бензер запитав, чи можна ідентифікувати ген, який контролює циркадні ритми. Йому вдалося це зробити, ген отримав назву period, але механізм контролю залишався невідомим.

У 1984 році дізнатися його вдалося Холлу, Ройбашу та Янгу.

Вони ізолювали необхідний ген і з'ясували, що він відповідає за процес накопичення та руйнування у клітинах асоційованого з ним білка (PER) залежно від часу доби.

Наступним завданням дослідників стало розібратися, як виникають та підтримуються циркадні коливання. Холл і Росбаш припустили, що накопичення білка блокує роботу гена, тим самим регулюючи вміст білка у клітинах.

Однак, щоб заблокувати роботу гена, білок, що утворюється в цитоплазмі, має дістатися ядра клітини, де знаходиться генетичний матеріал. Виявилося, що PER справді вночі вбудовується в ядро, але як він туди потрапляє?

У 1994 році Янг відкрив ще один ген, timeless, що кодує білок TIM, необхідний для нормальних циркадних ритмів.

Він з'ясував, що коли TIM зв'язується з PER, вони виявляються здатними проникнути в ядро ​​клітини, де і блокують роботу гена період завдяки інгібуванню за принципом зворотного зв'язку.

Але деякі питання досі залишалися без відповіді. Наприклад, що контролювало частоту циркадних коливань? Янг в подальшому виявив ще один ген, двотривалийчас, що відповідає за утворення білка DBT, який затримував накопичення білка PER. Всі ці відкриття допомогли зрозуміти, як коливання пристосовані до 24-годинного добового циклу.

Згодом Холл, Ройбаш та Янг зробили ще кілька відкриттів, які доповнюють та уточнюють попередні.

Наприклад, вони виявили ряд білків, необхідних для активації гена period, а також розкрили механізм, за допомогою якого внутрішній годинник синхронізується зі світлом.

Найбільш ймовірними претендентами на Нобелівську премію у цій галузі було названо вірусолог Юань Чанг та її чоловік, онколог, які відкрили асоційований з саркомою Капоші вірус герпесу восьмого типу; професор Льюїс Кантлі, який виявив сигнальні шляхи ферментів фосфоінозитид-3-кіназ і вивчив їх роль у зростанні пухлин і професор, який зробив серйозний внесок у аналіз даних, отриманих методами візуалізації мозку.

У 2016 році лауреатом премії японець Есінорі Осумі за відкриття механізму аутофагії – процесу деградації та переробки внутрішньоклітинного сміття.

2 жовтня 2017 року Нобелівський комітет оголосив імена лауреатів Нобелівської премії 2017 року з фізіології та медицини. 9 млн шведських крон розділять порівну американські біологи Джеффрі Холл (Jeffrey C. Hall), Майкл Розбаш (Michael Rosbash) і Майкл Янг (Michael W. Young) за своє відкриття молекулярного механізму роботи біологічного годинника, тобто нескінченно зацикленого циркадного ритму у тому числі людини.

За мільйони років життя адаптувалося до обертання планети. Давним-давно відомо, що у нас є внутрішній біологічний годинник, який передбачає і адаптується до часу доби. Увечері хочеться заснути, а вранці прокинутися. Гормони викидаються у кров строго за розкладом, а здібності/поведінка людини - координація, швидкість реакції - теж залежить від часу дня. Але як працює цей внутрішній годинник?

Відкриття біологічного годинника приписують французькому астроному Жан-Жаку де Мерану, який у 18 столітті звернув увагу, що листя мімози розкривається до Сонця вдень і закривається вночі. Він задався питанням, як поводитиметься рослина, якщо помістити її в темряву. Виявилося, що навіть у темряві мімоза слідувала плану - у неї ніби був внутрішній годинник.

Пізніше такі біоритми знайшли в інших рослин, тварин та людини. Практично всі живі організми на планеті реагують на Сонце: циркадний ритм намертво вбудований у земне життя, метаболізм всього живого на планеті. Але як працює цей механізм - залишалося загадкою.

Нобелівські лауреати ізолювали ген, який контролює денний біологічний ритм, у мух-дрозофіл (у людини та мухи чимало загальних генів через наявність спільних предків). Своє перше відкриття вони зробили 1984 року. Відкритий ген назвали період.

Ген періодкодує протеїн PER, який накопичується в клітинах уночі та руйнується протягом дня. Концентрація білка PER змінюється за 24-годинним графіком відповідно до циркадного ритму.

Потім вони ідентифікували додаткові компоненти білка та повністю розкрили самодостатній внутрішньоклітинний механізм циркадного ритму - у цій унікальній реакції білок PER блокує активність гена періодтобто PER блокує синтез самого себе, але поступово руйнується протягом дня (див. схему вгорі). Це самодостатній нескінченно зациклений механізм. Він працює за таким самим принципом в інших багатоклітинних організмах.

Після відкриття гена, відповідного протеїну та загального механізму роботи внутрішніх годин не вистачало ще кількох шматочків головоломки. Вчені знали, що білок PER уночі накопичується в ядрі клітини. Вони знали також, що відповідна mRNA виробляється у цитоплазмі. Незрозуміло було, як білок потрапляє із цитоплазми в ядро ​​клітини. 1994 року Майкл Янг відкрив ще один ген timeless, який кодує білок TIM, теж необхідний для нормальної роботи внутрішніх годинників. Він довів, що якщо TIM приєднується до PER, пара протеїнів здатна впровадитися в ядро ​​клітини, де вони і блокують активність гена періодтаким чином замикаючи нескінченний цикл виробництва білка PER.

З'ясувалося, що цей механізм з вишуканою точністю адаптує наш внутрішній годинник до часу доби. Він регулює різні критичні функції організму, у тому числі поведінку людини, рівні гормонів, сон, температуру тіла та метаболізм. Людина погано почувається, якщо спостерігається тимчасова невідповідність між зовнішніми умовами та її внутрішнім біологічним годинником, наприклад, при подорожі на великі відстані в різні часові пояси. Є також докази, що хронічна невідповідність способу життя та внутрішнього годинника пов'язана з підвищеним ризиком виникнення різних захворювань, у тому числі діабету, ожиріння, раку та серцево-судинних захворювань.

Пізніше Майкл Янг ідентифікував ще один ген doubletime, що кодує білок DBT, який уповільнює накопичення білка PER в клітині і дозволяє організму більш точно підлаштовуватися під 24-годинну добу.

У наступні роки нинішні нобелівські лауреати детальніше висвітлили участь у циркадному ритмі інших молекулярних компонентів, вони знайшли додаткові протеїни, які беруть участь в активації гена період, а також з'ясували механізми, як світло допомагає синхронізувати біологічний годинник із зовнішніми умовами середовища.

Зліва направо: Майкл Розбаш, Майкл Янг, Джеффрі Холл

Дослідження механізму внутрішніх годинників ще далеко не закінчено. Ми знаємо лише основні частини механізму. Циркадна біологія - вивчення внутрішніх годинників і циркадного ритму - виділилася в окремий напрямок досліджень, що бурхливо розвивається. І все це сталося завдяки трьом нинішнім лауреатам Нобелівської премії.

Фахівці вже кілька років обговорювали, що за молекулярний механізм циркадних ритмів дадуть Нобелівську премію – і ця подія нарешті сталася.