Az alvás tudománya: miért ítélték oda az orvosi Nobel-díjat. Orvosi Nobel-díjat a cirkadián ritmusok mechanizmusának felfedezéséért ítéltek oda. A biológiai és orvosi Nobel-díjat

A földi élet olyan ritmusnak engedelmeskedik, amely meghatározza a bolygó forgását önmaga és a Nap körül. A legtöbb élő szervezetnek belső „órája” van - olyan mechanizmusok, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy ennek a ritmusnak megfelelően éljenek. Hall, Rosbash és Young benézett a ketrecbe, és látták, hogyan működik a biológiai óra.

A Drosophila legyek modellszervezetként szolgáltak. A genetikusoknak sikerült azonosítaniuk egy gént, amely szabályozza a rovarok életritmusát. Kiderült, hogy egy olyan fehérjét kódol, amely éjszaka felhalmozódik a sejtekben, nappal pedig lassan hasznosul. Később számos további fehérjét fedeztek fel, amelyek részt vesznek a cirkadián ritmus szabályozásában. A biológusok számára ma már világos, hogy a napi rutint szabályozó mechanizmus ugyanaz minden élő szervezetben, a növényektől az emberekig. Ez a mechanizmus szabályozza az aktivitást, a hormonszinteket, a testhőmérsékletet és az anyagcserét, amelyek a napszaktól függően változnak. Hall, Rosbash és Young felfedezései óta sok adat látott napvilágot arról, hogy a „biológiai óra” által beállított életmódtól való hirtelen vagy állandó eltérések mennyire veszélyesek az egészségre.

Az első bizonyítékok arra, hogy az élőlényeknek van „időérzékük”, a 18. században jelentek meg: akkor Jean Jacques d'Hortu de Mairan francia természettudós kimutatta, hogy a mimóza reggelente tovább nyitja virágait, este pedig bezárul, még akkor is az éjjel-nappali sötétség A további kutatások kimutatták, hogy nemcsak a növények érzékelik a napszakot, hanem az állatok is, köztük az ember is.A fiziológiai mutatók és viselkedés napközbeni időszakos változását cirkadián ritmusnak nevezték - latinul. körülbelül- kör és meghal- nap.

A múlt század 70-es éveiben Seymour Benzer és tanítványa, Ronald Konopka találtak egy gént, amely szabályozza a cirkadián ritmust Drosophilában, és meghatározta annak időszakát. 1984-ben a bostoni Brandelis Egyetemen dolgozó Jeffrey Hall és Michael Rosbash, valamint Michael Young a New York-i Rockefeller Egyetemen izolálták a gént. időszak, majd Hall és Rosbash rájött, hogy mit csinál az általa kódolt fehérje, a PER – és éjszaka felhalmozódik a sejtben, és egész nap elfogy, így a koncentrációja alapján ítélheti meg a napszakot.

Ez a rendszer Hall és Rosbash javaslata szerint önmagát szabályozza: a PER fehérje blokkolja a periódusgén aktivitását, így a fehérjeszintézis azonnal leáll, amint túl sok van belőle, és a fehérje elfogyasztásával folytatódik. Nem maradt más hátra, mint válaszolni arra a kérdésre, hogyan kerül a fehérje a sejtmagba - elvégre csak ott tudja befolyásolni a gén aktivitását.

1994-ben Young felfedezett egy második, a cirkadián ritmus szempontjából fontos gént, az időtlen, amely a TIM fehérjét kódolja, amely segít a PER fehérjének átjutni a magmembránon és blokkolni a periódusgént. Egy másik gén dupla idő, kiderült, hogy felelős a DBT fehérjéért, amely lelassítja a PER fehérje felhalmozódását - így szintézisének ciklusa és a köztük lévő szünetek 24 óráig tartanak. A következő években sok más gént és fehérjét fedeztek fel – a „biológiai óra” finom mechanizmusának részeit, beleértve azokat is, amelyek lehetővé teszik a „kezek feltekerését” – olyan fehérjéket, amelyek aktivitása a megvilágítástól függ.

A cirkadián ritmusok testünk életének különböző aspektusait szabályozzák, többek között genetikai szinten is: egyes gének éjszaka, mások nappal aktívabbak. A 2017-es díjazottak felfedezésének köszönhetően a cirkadián ritmusok biológiája széles tudományággá nőtte ki magát; Évente tudományos cikkek tucatjai születnek arról, hogyan működik a „biológiai óra” különböző fajoknál, köztük az embernél is.

Élettani vagy orvosi Nobel-díj. Egy amerikai tudóscsoport lett a tulajdonosa. Michael Young, Geoffrey Hall és Michael Rosbash kapta a díjat a cirkadián ritmust szabályozó molekuláris mechanizmusok felfedezéséért.

Alfred Nobel végrendelete szerint a díjat „aki fontos felfedezést tesz” ezen a területen. A TASS-DOSSIER szerkesztői anyagot készítettek a díj odaítélésének menetéről és a díjazottakról.

A díj átadása és a jelöltek kijelölése

A díj odaítéléséért a stockholmi Karolinska Intézet Nobel-közgyűlése a felelős. A Közgyűlés az intézet 50 professzorából áll. Munkatestülete a Nobel-bizottság. Öt főből áll, amelyet a közgyűlés választ meg tagjai közül három évre. A Közgyűlés évente többször ülésezik a bizottság által kiválasztott jelöltekről, és október első hétfőjén többségi szavazással megválasztja a díjazottat.

Különböző országok tudósai jogosultak jelölni a díjra, beleértve a Karolinska Intézet Nobel-közgyűlésének tagjait, valamint a fiziológiai, orvosi és kémiai Nobel-díjasokat, akik a Nobel-bizottság különleges meghívását kapták. A jelöltekre szeptembertől a következő év január 31-ig lehet javaslatot tenni. 2017-ben 361-en pályáznak a díjra.

A díjazottak

A díjat 1901 óta ítélik oda. Az első díjazott Emil Adolf von Behring német orvos, mikrobiológus és immunológus volt, aki diftéria elleni immunizálási módszert dolgozott ki. 1902-ben a díjat Ronald Rossnak (Nagy-Britannia) ítélték oda, aki a maláriát tanulmányozta; 1905-ben - Robert Koch (Németország), aki a tuberkulózis kórokozóit tanulmányozta; 1923-ban Frederick Banting (Kanada) és John MacLeod (Nagy-Britannia), akik felfedezték az inzulint; 1924-ben - az elektrokardiográfia megalapítója, Willem Einthoven (Hollandia); 2003-ban Paul Lauterbur (USA) és Peter Mansfield (Egyesült Királyság) kidolgozta a mágneses rezonancia képalkotás módszerét.

A Karolinska Institutet Nobel-bizottsága szerint a leghíresebb díj továbbra is a penicillint felfedező Alexander Fleming, Ernest Chain és Howard Florey (Nagy-Britannia) 1945-ös díja. Néhány felfedezés az idő múlásával elvesztette jelentőségét. Ezek közé tartozik a lobotómiás módszer, amelyet a mentális betegségek kezelésében alkalmaznak. A portugál António Egas-Moniz 1949-ben a fejlesztéséért kapta a díjat.

2016-ban a díjat Yoshinori Ohsumi japán biológus kapta „az autofágia mechanizmusának felfedezéséért” (az a folyamat, amikor egy sejt feldolgozza benne a felesleges tartalmat).

A Nobel honlapja szerint ma 211-en szerepelnek a díjazottak listáján, köztük 12 nő. A díjazottak között van két honfitársunk is: Ivan Pavlov fiziológus (1904; az emésztési fiziológia területén végzett munkáért) és Ilja Mecsnyikov biológus és patológus (1908; az immunitás kutatásáért).

Statisztika

1901-2016-ban 107 alkalommal ítélték oda az élettani vagy orvostudományi díjat (1915-1918, 1921, 1925, 1940-1942 között a Karolinska Institutet Nobel-közgyűlése nem tudott díjazottat választani). A díjat 32-szer osztották szét két díjazott között, 36-szor pedig három között. A díjazottak átlagéletkora 58 év. A legfiatalabb a kanadai Frederick Banting, aki 1923-ban, 32 évesen vehette át a díjat, a legidősebb a 87 éves amerikai Francis Peyton Rose (1966).

Az élettani és orvosi díj nyerteseinek kihirdetésével hétfőn kezdődött Stockholmban az éves Nobel-hét. kijelentette, hogy ebben a kategóriában a 2017-es díjat Michael Rosbash és Michael Young kutatóknak ítélték oda

a cirkadián ritmust szabályozó molekuláris mechanizmusok felfedezése - a nappal és az éjszaka változásával összefüggő különböző biológiai folyamatok intenzitásának ciklikus ingadozása.

A földi élet a bolygó forgásához igazodik. Régóta bebizonyosodott, hogy a növényektől az emberekig minden élő szervezet rendelkezik biológiai órával, amely lehetővé teszi a szervezet számára, hogy alkalmazkodni tudjon a nap folyamán a környezetben bekövetkező változásokhoz. Az első megfigyelések ezen a területen korunk elején történtek, az alaposabb kutatás a 18. században kezdődött.

A 20. századra a növények és állatok cirkadián ritmusát teljesen tanulmányozták, de a „belső óra” pontos működése titok maradt. Ezt a titkot Hall, Rosbash és Young amerikai genetikusok és kronobiológusok fedezték fel.

A gyümölcslegyek a kutatás mintaszervezetévé váltak. Egy kutatócsoportnak sikerült felfedeznie bennük egy gént, amely szabályozza a biológiai ritmusokat.

A tudósok azt találták, hogy ez a gén olyan fehérjét kódol, amely éjszaka felhalmozódik a sejtekben, és nappal megsemmisül.

Ezt követően azonosítottak más elemeket, amelyek felelősek a „sejtes óra” önszabályozásáért, és bebizonyították, hogy a biológiai óra hasonló módon működik más többsejtű élőlényekben, így az emberben is.

Belső óránk a fiziológiánkat teljesen más napszakokhoz igazítja. Viselkedésünk, alvásunk, anyagcserénk, testhőmérsékletünk és hormonszintünk függ tőlük. Közérzetünk romlik, ha eltérés van a belső óra működése és a környezet között. Így a szervezet az időzóna hirtelen megváltozására álmatlansággal, fáradtsággal és fejfájással reagál. A jet lag több évtizede szerepel a betegségek nemzetközi osztályozásában. Az életmód és a szervezet által diktált ritmusok közötti eltérés számos betegség kialakulásának fokozott kockázatához vezet.

Az első dokumentált kísérleteket a belső órákkal Jean-Jacques de Meran francia csillagász végezte a 18. században. Felfedezte, hogy a mimóza levelei estig lelógnak, és reggel újra szétterülnek. Amikor de Meran úgy döntött, hogy megvizsgálja, hogyan viselkedik a növény anélkül, hogy hozzáférne a fényhez, kiderült, hogy a mimóza levelei a világítástól függetlenül lehullottak és felemelkedtek - ezek a jelenségek a napszak változásaihoz kapcsolódnak.

Ezt követően a tudósok azt találták, hogy más élő szervezetekben is vannak hasonló jelenségek, amelyek alkalmazkodnak a szervezethez a napközbeni körülmények változásaihoz.

Ezeket cirkadián ritmusoknak nevezték, a circa - "körül" és a dies - "nap" szavakból. Az 1970-es években Seymour Benzer fizikus és molekuláris biológus azon töprengett, vajon azonosítható-e a cirkadián ritmust szabályozó gén. Ez sikerült neki, a gént periódusnak nevezték el, de a kontrollmechanizmus ismeretlen maradt.

1984-ben Hallnak, Roybashnak és Youngnak sikerült felismerniük.

Izolálták a szükséges gént, és megállapították, hogy a napszaktól függően felelős a sejtekben a hozzá kapcsolódó fehérje (PER) felhalmozódásáért és pusztulásáért.

A kutatók következő feladata az volt, hogy megértsék, hogyan keletkeznek és tartanak fenn a cirkadián fluktuációk. Hall és Rosbash azt javasolta, hogy a fehérje felhalmozódása blokkolja a gén működését, ezáltal szabályozza a sejtek fehérjetartalmát.

Egy gén működésének blokkolásához azonban a citoplazmában termelődő fehérjének el kell jutnia a sejtmaghoz, ahol a genetikai anyag található. Kiderült, hogy a PER éjszaka valóban beépül a sejtmagba, de hogyan kerül oda?

1994-ben Young felfedezett egy másik gént, az időtállót, amely a TIM fehérjét kódolja, amely elengedhetetlen a normál cirkadián ritmusokhoz.

Azt találta, hogy amikor a TIM kötődik a PER-hez, képesek bejutni a sejtmagba, ahol a visszacsatolás gátlásán keresztül blokkolják a periódusgént.

De néhány kérdés továbbra is megválaszolatlan maradt. Például mi szabályozta a cirkadián rezgések frekvenciáját? Young ezt követően felfedezett egy másik gént, a doubletime-t, amely felelős a DBT fehérje kialakulásáért, ami késleltette a PER fehérje felhalmozódását. Mindezek a felfedezések segítettek megérteni, hogyan alkalmazkodnak az oszcillációk a 24 órás napi ciklushoz.

Ezt követően Hall, Roybash és Young számos további felfedezést tett, amelyek kiegészítették és finomították az előzőeket.

Például számos olyan fehérjét azonosítottak, amelyek a periódusgén aktiválásához szükségesek, és feltárták azt a mechanizmust is, amellyel a belső óra szinkronizálódik a fénnyel.

A Nobel-díj legvalószínűbb jelöltjei ezen a területen Yuan Chang virológus és férje, onkológus volt, akik felfedezték a Kaposi-szarkómához kapcsolódó 8-as típusú herpeszvírust; Lewis Cantley professzor, aki felfedezte a foszfoinozitid 3-kináz enzimek jelátviteli útvonalait és tanulmányozta szerepüket a tumornövekedésben, valamint professzor, aki nagymértékben hozzájárult az agyi képalkotó módszerekkel nyert adatok elemzéséhez.

2016-ban a japán Yoshinori Ohsumi nyerte el a díjat az autofágia mechanizmusának felfedezéséért - az intracelluláris hulladék lebontásának és újrahasznosításának folyamatáért.

2017. október 2-án a Nobel-bizottság nyilvánosságra hozta a 2017. évi élettani és orvosi Nobel-díjasok nevét. 9 millió svéd koronát egyenlő arányban osztanak meg Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash és Michael W. Young amerikai biológusok a biológiai óra molekuláris mechanizmusának felfedezéséért, vagyis az élőlények életének végtelenül hurkolt cirkadián ritmusáért, emberek.

Évmilliók alatt az élet alkalmazkodott a bolygó forgásához. Régóta ismert, hogy van egy belső biológiai óránk, amely előre látja és alkalmazkodik a napszakhoz. Este el akarok aludni, reggel pedig fel akarok ébredni. A hormonok szigorúan ütemterv szerint kerülnek a vérbe, és az ember képességei/viselkedése - koordináció, reakciósebesség - a napszaktól is függ. De hogyan működik ez a belső óra?

A biológiai óra felfedezése Jean-Jacques de Meran francia csillagász nevéhez fűződik, aki a 18. században észrevette, hogy a mimóza levelei nappal a Nap felé nyílnak, éjszaka pedig bezáródnak. Kíváncsi volt, hogyan viselkedne a növény, ha szuroksötétbe helyezik. Kiderült, hogy a mimóza még a sötétben is követte a tervet – olyan volt, mintha belső órája lett volna.

Később más növényekben, állatokban és emberekben is találtak ilyen bioritmusokat. A bolygó szinte minden élőlénye reagál a Napra: a cirkadián ritmus szorosan beépül a földi életbe, a bolygó összes életének anyagcseréjébe. De hogy ez a mechanizmus hogyan működik, rejtély maradt.

A Nobel-díjasok izoláltak egy gént, amely a gyümölcslegyek napi biológiai ritmusát szabályozza (az embereknek és a legyeknek sok közös génje van a közös ősök jelenléte miatt). Első felfedezésüket 1984-ben tették meg. A felfedezett gént elnevezték időszak.

Gén időszak a PER fehérjét kódolja, amely éjszaka felhalmozódik a sejtekben, nappal pedig elpusztul. A PER fehérje koncentrációja 24 órás ütemezés szerint változik a cirkadián ritmusnak megfelelően.

Ezután azonosították a fehérje további összetevőit, és teljesen feltárták a cirkadián ritmus önfenntartó intracelluláris mechanizmusát – ebben az egyedülálló válaszban a PER fehérje blokkolja a génaktivitást. időszak, vagyis a PER blokkolja önmaga szintézisét, de a nap folyamán fokozatosan felbomlik (lásd a fenti ábrát). Ez egy önellátó, végtelenül hurkolt mechanizmus. Ugyanezen elven működik más többsejtű organizmusokban is.

A gén, a megfelelő fehérje és a belső óra általános mechanizmusának felfedezése után a kirakós játékból még néhány darab hiányzott. A tudósok tudták, hogy a PER fehérje éjszaka halmozódik fel a sejtmagban. Azt is tudták, hogy a megfelelő mRNS a citoplazmában termelődik. Nem volt világos, hogyan kerül a fehérje a citoplazmából a sejtmagba. 1994-ben Michael Young felfedezett egy másik gént időtlen, amely a belső óra normál működéséhez is szükséges TIM fehérjét kódolja. Bebizonyította, hogy ha a TIM kötődik a PER-hez, akkor egy pár fehérje behatol a sejtmagba, ahol blokkolja a génaktivitást. időszak, ezzel lezárva a PER fehérjetermelés végtelen ciklusát.

Kiderült, hogy ez a mechanizmus rendkívüli precizitással igazítja belső óránkat a napszakhoz. Szabályozza a test különböző kritikus funkcióit, beleértve az emberi viselkedést, a hormonszinteket, az alvást, a testhőmérsékletet és az anyagcserét. Az ember rosszul érzi magát, ha átmeneti eltérés van a külső körülmények és a belső biológiai órája között, például amikor nagy távolságokat tesz meg különböző időzónákban. Bizonyítékok vannak arra is, hogy az életmód és a testórák közötti krónikus eltérés összefügg a különféle betegségek, köztük a cukorbetegség, az elhízás, a rák és a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatával.

Később Michael Young egy másik gént azonosított dupla idő, amely a DBT fehérjét kódolja, amely lassítja a PER fehérje felhalmozódását a sejtben, és lehetővé teszi a szervezet számára, hogy pontosabban alkalmazkodjon a 24 órás naphoz.

A következő években a jelenlegi Nobel-díjasok részletesebben megvilágították más molekuláris komponensek részvételét a cirkadián ritmusban, és további fehérjéket találtak, amelyek részt vesznek a génaktiválásban időszak, és azt is megtudta, hogy a fény hogyan segíti a biológiai óra szinkronizálását a külső környezeti feltételekkel.

Balról jobbra: Michael Rozbash, Michael Young, Geoffrey Hall

A belső óramechanizmus kutatása még korántsem teljes. A mechanizmusnak csak a fő részeit ismerjük. A cirkadián biológia - a belső óra és a cirkadián ritmus tanulmányozása - különálló, gyorsan fejlődő kutatási területként jelent meg. És mindez a három jelenlegi Nobel-díjasnak köszönhetően történt.

A szakértők évek óta tárgyalnak arról, hogy a cirkadián ritmusok molekuláris mechanizmusát Nobel-díjjal jutalmazzák – és most végre megtörtént ez az esemény.