Функціональні похідні карбонових кислот. Функціональні похідні оцтової кислоти — ацетамід та ацетонітрил. Двоосновні ненасичені кислоти.

Вольтарен (ортофен, диклофенак натрію) може розглядатися як найкращий із сучасних НПЗП. Він поєднує виражений антизапальний ефект з особливо хорошою переносимістю, яка уможливлює тривалий прийом препарату.

У травному тракті всмоктується практично повністю, максимальна концентрація досягається через 1-2 год. Препарат активно метаболізується і у вигляді пов'язаних продуктів обміну (частина яких також має протизапальні властивості) виділяється із сечею та жовчю. Концентрація у плазмі пропорційна використаній дозі. Препарат накопичується в осередках запалення, зокрема в синовіальній рідині при артриті, де він на відміну від плазми тривало (до 7 год) зберігається у майже незмінній концентрації (концентрація у крові за цей період значно знижується). При призначенні жінкам, що годують, він практично не виявляється в молоці. При одночасному призначенні ацетилсаліцилової кислоти та вольтарену максимальна концентрація останнього в плазмі приблизно на 30% знижується порівняно з призначенням одного вольтарену.

В основі гальмівного впливу вольтарена на запалення лежить, мабуть, активне пригнічення синтезу простагландинів. Препарат є найпотужнішим інгібітором простагландинсинтетази серед сучасних нестероїдних протизапальних засобів. Оскільки це пригнічення незворотне [Кі Е. et al., 1974], його антизапальний ефект зберігається значно довше, ніж тримається висока концентрація препарату в організмі. Вольтарен здатний також гальмувати дію ряду ферментів, що беруть участь у розвитку запального процесу, у тому числі лізосомних гідролазів. Існують відомості про пригнічення нейтральної протеази, виділеної з людських гранулоцитів.

Своєрідністю ефекту вольтарена вважатимуться настільки швидко виявляється аналгетичну дію, що висловлюються навіть припущення про його часткову незалежність від власне антизапального впливу. Важлива особливість препарату встановлена ​​щодо динаміки спонтанного гонартрозу у мишей. Виявилося, що він зменшує його частоту розвитку та тяжкість процесу, тоді як інші НПЗП (у тому числі й індометацин) посилюють цю патологію.

Це пов'язано, можливо, з тим, що вольтарен на відміну інших препаратів не впливає негативно на обмін хряща, зокрема в експерименті не гальмує включення сірки в протеогликани хряща.

Вольтарен випускається у різноманітних формах: таблетки з розчинним у кишечнику покриттям по 25 та 50 мг, таблетки з повільним звільненням препарату (вольтарен-ретард) по 100 мг, свічки по 50 та 100 мг, в ампулах для внутрішньом'язового введення по 75 мг. Призначають препарат переважно внутрішньо у вигляді таблеток. Середня терапевтична доза 150 мг, рідше – 100 мг, при необхідності дозу підвищують до 200 мг. Підтримуючі дози можуть становити 75-100 мг. Використання препарату у свічках (у тих самих дозах) дає тотожні результати. При бажанні досягти особливо швидкого ефекту протягом першого періоду лікування використовують внутрішньом'язові ін'єкції вольтарену (самостійно або на додаток до його прийому внутрішньо або у свічках) по 75 мг 1-2 рази на добу. Біль помітно зменшується через 10-45 хв. після ін'єкції. У період підтримуючої терапії дуже зручний вольтарен-ретард, який застосовують по 100 мг (тобто по 1 таблетці) 1 раз на добу, препарат дає такий самий ефект, як і прийом звичайних таблеток по 25 мг 4 рази на добу.

Найбільш широко вольтарен застосовують при ревматоїдному артриті, при цьому захворюванні його можна використовувати безперервно протягом багатьох місяців та років. У неважких випадках значне покращення настає при призначенні лише одного цього препарату. У тяжкохворих відповідно до загальних принципів терапії ревматоїдного артриту лікування вольтареном можна успішно поєднувати з будь-яким із довготривалих (базових) препаратів. Дуже хороші результати також отримані при лікуванні хворих з артрозами. У хворих на хворобу Бехтерєва вольтарен виявився настільки ж ефективним, як і вважався раніше найкращим препаратом індометацин, причому за переносимістю перевага вольтарена безперечна. У досить високих дозах (150-200 мг на добу) препарат використовується для усунення гострого нападу подагри; при цьому особливо виправдано його внутрішньом'язове введення.

Останнім часом встановлено, що в терапії гострого ревматизму вольтарен, як і індометацин, здатний мати лікувальний ефект, подібний до ефекту преднізолону. Це стосується всіх проявів захворювання, у тому числі і ревмокардиту. Важливо, що результати призначення трьох зазначених препаратів виявилися однаковими. Було встановлено, що на тлі лікування вольтареном може відбуватися повний зворотний розвиток вальвуліту. Очевидна терапевтична дія вольтарена відмічено і за інших варіантів перебігу ревматизму, в тому числі у ряду хворих, резистентних до інших лікарських препаратів.

Хороші результати отримані у хворих на так званий ревматизм м'яких тканин (плечолопатковий періартрит, бурсити, тендиніти, тіносиновіти), а також при радикулярних синдромах, у тому числі з гострим болем. В останніх випадках показано ін'єкцію препарату.

З успіхом препарат використовується і при неревматичних хворобах, що виявляються запаленням, болем та лихоманкою, зокрема у хворих на тромбофлебіти, аднексити, інфекції (у поєднанні з адекватними антиінфекційними засобами), у післяопераційному періоді, при забоях і т. д. Велике значення має лікувальний ефект вольтарена при хронічному гломерулонефриті, встановлений G. Lagrue та G. Hirbe (1979), М. Sasdelli та співавт. (1980). Ці дослідники вважають, що препарат покращує прогноз захворювання, уповільнюючи темпи розвитку ниркової недостатності.

Вольтарен за своєю переносимістю перевершує всі інші НПЗП. Він сутнісно викликає важких ускладнень і за необхідності застосовується майже завжди. Препарат з обережністю можна використовувати навіть при виразковій хворобі, хоча при цьому, звісно, ​​доцільно його призначати у свічках.

Серед побічних ефектів, що дуже рідко зустрічаються, слід мати на увазі нерізкі головний біль, нудоту, біль у животі, кропив'янку, появу еритроцитів у сечі (мабуть, за рахунок слабкої антикоагулянтної дії, властивої всім НПЗП). Після зменшення дози чи відміни препарату ці явища швидко зникають. Абсолютних протипоказань до призначення вольтарену немає; відносним протипоказанням для прийому внутрішньо може вважатися виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки у стадії загострення.

Толметин (толектин) - досить популярний антиревматичний препарат, що є 1-метил-5п-толуоїлпіррол-2-оцтовою кислотою. За деякими деталями структурної формули він нагадує індометацин. Толметин повністю всмоктується з травного тракту, максимальна концентрація в крові спостерігається через 30-40 хв, період напівочищення плазми триває близько години. Швидко виводиться із сечею у вигляді глюкуронідів та неактивних метаболітів. Механізм лікувальної дії вивчений недостатньо, основне значення надається гальмування синтезу простагландинів.

Випускається у таблетках по 200 мг. Є повідомлення про явний позитивний ефект у хворих на ревматоїдний артрит, хворобу Бехтерева, остеоартроз, плечо-лопатковий періартрит, епікондиліти і т. д. Доведено можливість тривалого застосування препарату, зокрема при ревматоїдному артриті до 2 ½ років. Хороші результати були отримані при лікуванні хворих на ювенільний ревматоїдний артрит. Як відомо, при цьому захворюванні нові нестероїдні препарати вивчаються рідко. Виявилося, що за досягнутими результатами толметин не поступається ацетилсаліцилової кислоти, що вважається поки що стандартним протизапальним препаратом у терапії ювенільного ревматоїдного артриту. Однак, незважаючи на одностайно позитивну сумарну оцінку толметину, цей препарат відноситься до лікарських засобів, аналгетичні властивості яких переважають протизапальні.

Препарат добре переноситься як при короткочасному, так і тривалому призначенні. До побічних явищ, що нечасто зустрічаються, відносяться біль в епігастрії, нудота, блювання, головний біль, запаморочення, шум у вухах, висипи на шкірі, затримка рідини, підвищення артеріального тиску.

Добова доза 800-1600 мг (частіше близько 1200 мг). Препарат частіше приймають 4 рази на добу через його швидке виведення з організму.

Органічні сполуки, що містять карбоксильну групу -СООН, відносяться до класу кислот.

Біологічно важливі карбонові кислоти:

Кислоти (тривіальна назва)	Назва аніону	Формула кислоти
Одноосновні
мурашина	форміат	HCOOH
оцтова	ацетат	CH 3 COOH
олійна	бутират	CH 3 (CH 2) 2 COOH
валеріанова	валерат	CH 3 (CH 2) 3 COOH
Ненасичені кислоти
акрилова	акрилати	СН 2 = СН-СООН
кротонова	кротонат	СН 3 - СН = СН - СООН
Ароматичні
бензойна	бензоат	C 6 H 5 COOH
Дикарбонові кислоти
щавелева кислота	оксалати	НООС - СООН
малонова	малонати	НООС-СН 2 - СООН
бурштинова	сукцинати	НООС-СН 2 - СН 2 -СООН
глутарова	глутарати	НООС -(СН 2) 3 - СООН
Ненасичені дикарбонові
Фумарова (транс-ізомер)	фумарати	НООС-СН = СН-СООН

Кислотні властивості карбонових кислот:

RCOOH RCOO - + Н +

При дисоціації утворюється карбоксилат аніон, у якому негативний заряд рівномірно розподіляється між кисневими атомами, що підвищує стабільність цієї частки. Сила карбонових кислот залежить від довжини радикалу (що більше радикал, тим слабша кислота) та замісників (електроноакцепторні замісники посилюють кислотність). CI 3 COOH набагато сильніший за СН 3 СООН. Дикарбонові кислоти сильніші за одноосновні.

Функціональні похідні карбонових кислот:

Карбонові кислоти виявляють високу реакційну здатність. Вони входять у реакції з різними речовинами та утворюють функціональні похідні, тобто. сполуки, одержані в результаті реакцій по карбоксильній групі.

1. Утворення солей.Карбонові кислоти мають всі властивості звичайних кислот. Вони реагують з активними металами, основними оксидами, основами та солями слабких кислот:

2RCOOH + Мg → (RCOO) 2 Mg + Н 2 ,

2RCOOH + СаО → (RCOO) 2 Ca + Н 2 О,

RCOOH + NaOH → RCOONa + Н 2 О,

RCOOH + NaHCO 3 → RCOONa + Н 2 О + СО 2 .

Карбонові кислоти – слабкі, тому сильні мінеральні кислоти витісняють їх із відповідних солей:

CH 3 COONa + HCl → СН 3 СООН + NaCl.

Солі карбонових кислот у водних розчинах гідролізовані:

СН 3 СООК + Н 2 Про СН 3 СООН + КОН.

Відмінність карбонових кислот від мінеральних полягає у можливості утворення низки функціональних похідних.

2. Утворення функціональних похідних карбонових кислот.При заміщенні групи ВІН у карбонових кислотах різними групами (X) утворюються функціональні похідні кислот, що мають загальну формулу R-СО-X; тут R означає алкільну чи арильну групу. Хоча нітрили мають іншу загальну формулу (R-CN), зазвичай їх також розглядають як похідні карбонових кислот, оскільки вони можуть бути одержані з цих кислот.

Хлорангідридиодержують дією хлориду фосфору (V) на кислоти:

R-CO-OH + РСl 5 → R-CO-Cl + РОСl 3 + HCl.

Ангідридиутворюються з карбонових кислот при дії водовіднімних засобів:

2R-CO-OH + Р 2 Про 5 → (R-CO-) 2 O + 2НРО 3 .

Складні ефіриутворюються при нагріванні кислоти зі спиртом у присутності сірчаної кислоти (оборотна реакція етерифікації):

Складні ефіри можна також отримати при взаємодії хлорангідридів кислот та алкоголятів лужних металів:

R-CO-Cl + Na-O-R → R-CO-OR + NaCl.

Амідиутворюються реакцією хлорангідридів карбонових кислот з аміаком:

СН 3 -ЗІ-Сl + NН 3 → СН 3 -ЗІ-NН 2 + HCl.

Крім того, аміди можуть бути отримані при нагріванні солей амонійних карбонових кислот: t o

CH 3 -COONH 4 → CH 3 -CO-NH 2 + Н 2 О

При нагріванні амідів у присутності водовіднімних засобів вони дегідратуються з утворенням нітрилів:

CH 3 -CO-NH 2 → CH 3 -C≡N + Н 2 О

3. Властивості карбонових кислот, зумовлені наявністю вуглеводневого радикалу.Так, при дії галогенів на кислоти у присутності червоного фосфору утворюються галогензаміщені кислоти, причому на галоген заміщається атом водню при сусідньому з карбоксильною групою атомі вуглецю (α-атомі): р кр.

СН 3 -СН 2 -СООН + Вr 2 → СН 3 -СНВr-СООН + НВr

4. Ненасичені карбонові кислотиздатні до реакцій приєднання:

СН 2 =СН-СООН + Н 2 → СН 3 -СН 2 -СООН,

СН 2 = СН-СООН + Сl 2 → СН 2 Сl-СНСl-СООН,

СН 2 = СН-СООН + HCl → СН 2 Сl-СН 2 -СООН,

СН 2 =СН-СООН + Н 2 O → АЛЕ-СН 2 -СН 2 -СООН,

Дві останні реакції протікають проти правила Марковнікова.

Ненасичені карбонові кислоти та їх похідні здатні до реакцій полімеризації.

5. Окисно-відновні реакції карбонових кислот:

Карбонові кислоти при дії відновників у присутності каталізаторів здатні перетворюватися на альдегіди, спирти і навіть вуглеводні.

Мурашина кислота НСООНвідрізняється низкою особливостей, оскільки у її складі є альдегідна група.

Мурашина кислота - сильний відновник і легко окислюється до СО2. Вона дає реакцію "срібного дзеркала":

НСООН + 2OH → 2Ag + (NH 4) 2 CO 3 + 2NH 3 + H 2 O,

або у спрощеному вигляді в аміачному розчині при нагріванні:

НСООН + Аg 2 Про → 2Аg + СО 2 + Н 2 О.

Насичені карбонові кислоти стійкі до дії концентрованих сірчаної та азотної кислот. Виняток становить мурашина кислота:

Н 2 SО 4(конц)

НСООН → СО + Н 2 О

6. Реакції декарбоксилювання.Насичені незаміщені монокарбонові кислоти через велику міцність зв'язку С-С при нагріванні декарбоксилюються насилу. Для цього необхідно сплавлення солі лужного металу карбонової кислоти з лугом:

CH 3 -CH 2 -COONa + NaOH → З 2 Н 6 + Na 2 CO 3

Двоосновні карбонові кислоти легко відщеплюють 2 при нагріванні:

НООС-СН 2-СООН → СН 3 СООН + CO 2

РОЗДІЛ 6. РЕАКЦІЙНА ЗДАТНІСТЬ КАРБОНОВИХ КИСЛОТ ТА ЇХ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ВИРОБНИЧИХ

РОЗДІЛ 6. РЕАКЦІЙНА ЗДАТНІСТЬ КАРБОНОВИХ КИСЛОТ ТА ЇХ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ВИРОБНИЧИХ

6.1. Карбонові кислоти

6.1.1. Загальна характеристика

Карбоновими кислотами називають сполуки, функціональною групою яких є карбоксильна група -СООН.

Залежно від природи органічного радикалу карбонові кислоти можуть бути аліфатичними(насиченими або ненасиченими) RCOOH та ароматичними ArCOOH (табл. 6.1). За кількістю карбоксильних груп вони поділяються на монокарбонові, дикарбонові та трикарбонові. У цьому розділі розглядаються лише монокарбонові кислоти.

Систематична номенклатура кислот розглянута вище (див. 1.2.1). Для багатьох кислот використовуються їх тривіальні назви (див. табл. 6.1), які часто краще систематичних.

Карбонові кислоти завдяки карбоксильній групі полярні та можуть брати участь в утворенні міжмолекулярних водневих зв'язків (див. 2.2.3). Такими зв'язками з молекулами води пояснюється необмежена розчинність нижчих кислот (C1-C4). У молекулах карбонових кислот можна виділити гідрофільну частину (карбоксильну групу СООН) та гідрофобну частину (органічний радикал R). У міру зростання частки гідрофобної частини знижується розчинність у воді. Вищі карбонові кислоти аліфатичного ряду (починаючи з 10) у воді практично нерозчинні. Для карбонових кислот характерна міжмолекулярна асоціація. Так, рідкі карбонові кислоти, наприклад, оцтова кислота, існують у вигляді димерів. У водяних розчинах димери розпадаються на мономери.

Таблиця 6.1.Монокарбонові кислоти

Збільшення здатності до асоціації при переході від альдегідів до спиртів і далі кислот відбивається на зміні температур кипіння сполук цих класів з близькою молекулярною масою.

6.1.2. Реакційні центри у карбонових кислотах

Хімічні властивості карбонових кислот зумовлені насамперед карбоксильною групою, яка на відміну від вивчених раніше функціональних груп (спиртової, карбонільної) має складнішу будову. Усередині самої групи є р,л-сполучення в результаті взаємодії р-орбіталі атома кисню групи ВІН з π-зв'язком групи С=О (див. також 2.3.1).

Карбонільна група по відношенню до групи ВІН виступає в ролі електроноакцептора, а гідроксильна група за рахунок +М-ефекту - в ролі електронодонора, що подає електронну щільність на карбонільну групу. Особливості електронної будови карбонових кислот зумовлюють існування кількох реакційних центрів (схема 6.1):

ВІН-кислотний центр, обумовлений сильною поляризацією зв'язку О-Н;

Електрофільний центр – атом вуглецю карбоксильної групи;

N-основний центр - атом кисню карбонільної групи з неподіленою парою електронів;

Слабкий СН-кислотний центр, що проявляється тільки у похідних кислот, так як у самих кислотах є незрівнянно сильніший ВІН-кислотний центр.

Схема 6.1.Реакційні центри в молекулі карбонових кислот

6.1.3. Кислотні властивості

Кислотні властивості карбонових кислот виявляються в їхній здатності відщеплювати протон. Підвищена рухливість водню зумовлена ​​полярністю зв'язку О-Н за рахунок р,п-сполучення (див. схему 6.1). Сила карбонових кислот залежить від стабільності карбоксилат-іону RCOO, що утворюється в результаті відриву протону. Своєю чергою, стабільність аніону визначається насамперед ступенем делекализации у ньому негативного заряду: що краще делокализован заряд в аніоні, то він стабільніше (див. 4.2.1). У карбоксилат-іоні заряд ділокалізується за р,π-сполученою системою за участю двох атомів кисню і розподілено порівну між ними

(Див. 2.3.1).

Для карбонових кислот значення рла лежать в інтервалі 4,2-4,9. Ці кислоти мають істотно більш високу кислотність, ніж спирти (РК а 16-18), феноли (рК а ~10) і тіоли (рК а 11-12) (див. табл. 4.5).

Довжина та розгалуженість насиченого алкільного радикалу не істотно впливає на кислотні властивості карбонових кислот. Загалом аліфатичні монокарбонові кислоти мають практично однакову кислотність. (pK a 4,8-5,0), за винятком мурашиної кислоти, у якої кислотність на порядок вища.

Пояснити більш високу кислотність мурашиної кислоти можна із залученням ще одного фактора, що впливає на стабільність аніону, а самесольватації. У водному середовищі заряд у невеликому за розміром форміат-іоні НСОО краще справакалізовано за участю полярних молекул розчинника, ніж у великих карбоксилат-іонах.

Слід зазначити, що ароматичні кислоти трохи перевищують аліфатичні по кислотності (pK a бензойної кислоти 4,2). У справакалізації заряду в бензоат-іоні бензольне кільце виступає як слабкий електроноакцептор, не беручи участі у поєднанні з електронами, що зумовлюють негативний заряд.

На кислотність карбонових кислот значно впливають замісники, введені у вуглеводневий радикал. Незалежно від механізму

передачі електронного впливу замісника в радикалі (індуктивного або мезомерного), електроноакцепторні замісники сприяють ділалізації негативного заряду, стабілізують аніони і тим самим збільшують кислотність. Електронодонорні заступники, навпаки, її знижують.

У водних розчинах карбонові кислоти слабо дисоційовані.

Кислотні властивості виявляються при взаємодії карбонових кислот із лугами, карбонатами та гідрокарбонатами. Солі, що утворюються при цьому, помітною мірою гідролізовані, тому їх розчини мають лужну реакцію.

6.1.4. Нуклеофільне заміщення

Нуклеофільне заміщення sp 2 -гібридизованого атома вуглецю карбоксильної групи представляє найбільш важливу групу реакцій карбонових кислот.

Атом вуглецю карбоксильної групи несе частковий позитивний заряд, тобто є електрофільним центром (див. схему 6.1). Він може бути атакований нуклеофільними реагентами, у результаті відбувається заміщення групи ВІН на іншу нуклеофільну частинку.

Гідроксид-іон є поганою групою, що йде, тому реакції нуклеофільного заміщення в карбоксильній групі проводяться в присутності кислотних каталізаторів, особливо коли використовуються слабкі нуклеофільні реагенти, такі, як спирти.

Найбільш важливі реакції монокарбонових кислот наведено на схемі 6.2.

Схема 6.2.Деякі реакції нуклеофільного заміщення у карбонових кислотах

Реакція етерифікації каталізується сильними кислотами.

Механізм реакції етерифікації. Каталітична дія сірчаної кислоти полягає в тому, що вона активує молекулу карбонової кислоти, яка протонується основним центром - атомом кисню карбонільної групи (див. схему 6.1). Протонування призводить до підвищення електрофільності атома вуглецю. Мезомірні структури показують деколізацію позитивного заряду в катіоні (I), що утворився.

Далі молекула спирту за рахунок неподіленої пари електронів атома кисню приєднується до активованої молекули кислоти. Наступна міграція протона призводить до формування хорошої групи, що йде, - молекули води. На останній стадії відщеплюється молекула води з одночасним викидом протону (повернення каталізатора).

Етерифікація – оборотна реакція. Зміщення рівноваги вправо можливе відгонкою з реакційної суміші ефіру, що утворюється, відгоном або зв'язуванням води, або використанням надлишку одного з реагентів. Реакція, зворотна етерифікації, призводить до гідролізу складного ефіру з утворенням карбонової кислоти та спирту.

Утворення амідів. При дії на карбонові кислоти аміаку (газоподібного чи розчині) безпосередньо заміщення групи ВІН немає, а утворюється амонієва сіль. Лише при значному нагріванні сухі солі амонієві втрачають воду і перетворюються на аміди.

Утворення ангідридів кислот. Нагрівання карбонових кислот із оксидом фосфору(V) призводить до утворення ангідридів кислот.

6.2. Функціональні похідні карбонових кислот

6.2.1. Загальна характеристика

Функціональні похідні карбонових кислот містять модифіковану карбоксильну групу, а при гідролізі утворюють карбонову кислоту.

Найбільш важливими функціональними похідними карбонових кислот є солі, складні ефіри, тіоефіри, аміди, ангідриди (табл. 6.2). Галогенангідриди кислот - найбільш реакційноздатні похідні, що мають широке застосування в органічній хімії, проте вони не беруть участь у біохімічних перетвореннях через їхню надзвичайну чутливість до вологи, тобто легкості гідролізу.

Номенклатура.Назви похідних карбонових кислот будуються з урахуванням спорідненості їх структур із структурою самої карбонової кислоти, при якому загальним фрагментом є ацильний радикал RC(O)-. Ці радикали називають шляхом заміни поєднання -ова кислота на -Оіл. Тривіальні назви ацильних радикалів наведено у табл. 6.3.

Солікислот називають, перераховуючи назви аніону кислоти та катіону (у родовому відмінку), наприклад, ацетат калію. Назви аніонів кислот у свою чергу утворюються заміною суфіксу -іл у назві ацильного радикала на -ат.

Складні ефіриназивають аналогічно солям, тільки замість назви катіону вживають назву відповідного алкілу або арила, яке поміщають перед назвою аніону і пишуть разом

Таблиця 6.2.Деякі функціональні похідні карбонових кислот

з ним. Складноефірну групу COOR можна відобразити і описовим способом, наприклад «R-овий ефір такої кислоти».

Таблиця 6.3.Тривіальні назви ацильних радикалів та похідних кислот

Симетричні ангідридикислот називають шляхом заміни у назві кислоти слова кислота на ангідрид, наприклад, бензойний ангідрид.

Назви амідівіз незаміщеною групою NH 2 виробляють від назв відповідних ацильних радикалів заміною суфіксу -оіл (або-іл) на -амід. У N-заміщених амідах назви радикалів при атомі азоту вказують перед назвою аміду із символом N-(Азот).

6.2.2. Порівняльна характеристика реакційної здатності

Похідні карбонових кислот, як і самі кислоти, здатні вступати в реакції нуклеофільного заміщення sp 2 --гібридизованого атома вуглецю з утворенням інших функціональних похідних. Механізм такого заміщення відрізняється від розглянутого вище механізму нуклеофільного заміщення у sp3-гібридизованого атома вуглецю в галогеноалканах і спиртах (див. 4.3).

Тетраедричний механізм нуклеофільного заміщення. Спочатку нуклеофіл приєднується до атома вуглецю групи С=О з утворенням нестабільного проміжного аніону (інтермедіату). Механізм реакції називають тетраедричним,оскільки атом вуглецю при цьому переходить з sp 2 -в sр 3 -гібридний стан та приймає тетраедричну конфігурацію.

На другій стадії від інтермедіату відщеплюється частка Z та атом вуглецю знову стає sp 2 -гібридизованим. Таким чином, ця реакція заміщення включає стадії приєднанняі відщеплення.

За таким механізмом реакція протікає за наявності досить сильного нуклеофіла і хорошої групи Z, яка йде, наприклад, у разі лужного гідролізу складних ефірів та інших функціональних похідних карбонових кислот. Легкість нуклеофільної атаки залежить від величини часткового позитивного заряду + на атомі вуглецю карбонільної групи. У функціональних похідних карбонових кислот він збільшується зі зростанням -I-ефекту заступника Z і зменшується зі збільшенням його M-ефекту. В результаті цих ефектів величина заряду і, отже, здатність піддаватися нуклеофільній атаці в цих сполуках зменшуються в наведеній нижче послідовності. До цього ж висновку приводить і аналіз стабільності груп Z - , що відходять, які виділені кольором (див. 4.2.1).

Похідні карбонових кислот порівняно з альдегідами та кетонами важче піддаються нуклеофільній атаці, оскільки електрофільність карбонильного атома вуглецю зазвичай знижується.

за рахунок +M-ефекту заступника Z. З цієї причини в нуклеофільних реакціях функціональних похідних карбонових кислот часто виявляється необхідним кислотний каталіз шляхом протонування атома кисню карбонільної групи. Прикладом такої активації є вже розглянута реакція етерифікації (див. 6.1.3).

В результаті взаємодії карбонових кислот та їх функціональних похідних зі спиртами або амінами молекули цих сполук вводиться ацильний залишок. По відношенню до таких реакцій використовують загальну назву - реакції ацилування.З цієї позиції реакцію етерифікації можна як ацилювання молекули спирту.

Функціональні похідні кислот мають різну реакційну здатність в реакціях ацилювання. Найбільш активні хлорангідриди та ангідриди; їх можна отримувати практично будь-які похідні кислот. Самі кислоти та складні ефіри (із залишками аліфатичних спиртів) – значно менш активні ацилюючі агенти. Реакції заміщення за їх участю проводять у присутності каталізаторів. Аміди вступають у реакції ацилювання ще важче, ніж кислоти та складні ефіри.

Солі карбонових кислот ацилюючою здатністю не мають, оскільки аніон карбонової кислоти не може бути атакований негативно зарядженим нуклеофілом або молекулою з неподіленою парою електронів.

6.2.3. Складні ефіри

Складні ефіри - поширені в природі похідні кислот. Багато лікарських засобів містять у своїй структурі складноефірні угруповання.

Крім реакції етерифікації, складні ефіри утворюються, причому значно легше, при ацилювання спиртів або фенолів ангідридами кислот.

Деякі реакції складних ефірів наведено на схемі 6.3.

Схема 6.3.Реакції складних ефірів

Складні ефіри здатні гідролізуватися і в кислому, і в лужному середовищі. Як згадувалося (див. 6.1.3), кислотний гідроліз складних ефірів - реакція, зворотна реакції етерифікації. Незважаючи на оборотність цієї реакції, кислотний гідроліз легко зробити необоротним при використанні великого надлишку води.

При лужному гідролізі складних ефірів луг виступає як реагент (на 1 моль складного ефіру витрачається 1 моль лугу).

Лужний гідроліз ефірів - незворотна реакція, оскільки карбоксилат-іон, що утворюється, не здатний взаємодіяти з алкоксид-іоном (частки з однойменними зарядами). Такий гідроліз називають також омиленнямскладні ефіри. Цей термін пов'язаний з тим, що солі вищих кислот, що утворюються при лужному гідролізі жирів, називаються милами.

6.2.4. Тіоефіри

Тіоефіри – сірчані аналоги складних ефірів – знаходять дуже обмежене застосування в класичній органічній хімії, але відіграють важливу роль в організмі. Відомо, що для прояву каталітичної активності більшості ферментів, що мають білкову природу, потрібна співучасть коферментів,якими служать різноманітні за будовою низькомолекулярні органічні сполуки небілкової природи. Одну з груп коферментів становлять

ацилкоферменти, що виконують функцію переносників ацильних груп З них найпоширеніший ацетилкофермент А.

При всій складності будови молекули ацетилкоферменту з позицій хімічного підходу можна визначити, що цей кофермент функціонує як тіоефір.

Як тіол, що бере участь у його освіті, виступає кофермент А(скорочено позначається CoASH), молекула якого побудована з залишків трьох компонентів - 2-аміноетантіолу, пантотенової кислоти і аденозиндифосфату (додатково фосфорильованого за положенням 3 в рибозному фрагменті). Аденозиндифосфат (АДФ) розглянутий надалі як представник іншої важливої ​​групи коферментів – нуклеозидполіфосфатів (див. 14.3.1). Пантотенова кислота утворює, з одного боку, амідний зв'язок з 2-аміноетантіолом, а з іншого - складноефірний зв'язок із залишком АДФ.

За ацилюючою здатністю всі ацилкоферменти А і в тому числі ацетилкофермент А, будучи тіоефірами, займають «золоту середу» між високореакційними ангідридами та малоактивними карбоновими кислотами та складними ефірами. Їх досить висока активність обумовлена, зокрема, підвищеною стабільністю групи, що йде, - аніону CoA-S - - в порівнянні з гідроксид- і алкоксид-іонами кислот і складних ефірів відповідно.

Ацетилкофермент А in vivoє переносником ацетильних груп на нуклеофільні субстрати.

Цим шляхом, наприклад, здійснюється ацетилювання гидроксилсодержащих сполук.

З використанням ацетилкоферменту А протікає перетворення холіну на ацетилхолін, що є посередником при передачі нервового збудження в нервових тканинах (нейромедіатор) (див. 9.2 1).

Крім цього, можна відзначити важливу участь у процесах обміну речовин самого коферменту А, що функціонує як тіол. В організмі будь-які карбонові кислоти активуються шляхом перетворення на реакційноздатні похідні - тіоефіри.

6.2.5. Аміди та гідразиди

Поряд зі складними ефірами важливою групою похідних кислот є аміди карбонових кислот, які також широко поширені в природі. Досить згадати пептиди та білки, у структурі яких містяться численні амідні угруповання.

Залежно від ступеня заміщення атома азоту аміди можуть бути монозаміщеними і дизаміщеними (див. 6.2.1).

Аміди утворюються при ацилюванні аміаку та амінів ангідридами або складними ефірами.

Аміди мають найнижчу ацилюючу здатність і гідролізуються набагато важче, ніж інші похідні кислот. Гідроліз амідів проводиться у присутності кислот чи основ.

Висока стійкість амідів до гідролізу пояснюється електронною будовою амідної групи, багато в чому подібною до будови карбоксильної групи. Амідна група являє собою р,л-сполучену систему, в якій неподілена пара електронів атома азоту пов'язана з -електронами зв'язку С=О. Внаслідок сильного +M-ефекту аміногрупи частковий позитивний заряд на карбонільному атомі вуглецю амідів менше, ніж в інших похідних функціональних кислот. В результаті зв'язок вуглець-азот в амідах має частково подвійний характер.

Наслідком сполучення є надзвичайно низька основність атома азоту амідної групи. Навпаки, у амідів з'являються слабкі кислотні властивості. Отже, аміди мають амфотерні властивості.

Амідам споріднені гідразиди- похідні карбонових кислот, що містять залишок гідразину H 2 NNH 2. Чимало лікарських

засобів є за своєю гідразидами, наприклад, протитуберкульозний засіб ізоніазид (див. 13.4.1). Як і аміди, гідразиди піддаються гідролізу у досить жорстких умовах із розщепленням зв'язку C-N.

6.2.6. Ангідриди

Ангідриди кислот частіше зустрічаються in vivoу вигляді змішанихангідридів, що включають ацильні залишки різних кислот, причому одна з кислот - неорганічна (найчастіше фосфорна).

Ацилфосфати є хорошими переносниками ацильних груп, оскільки в реакціях нуклеофільного заміщення фосфатні групи є хорошими групами.

Заміщені ацилфосфати – метаболіти, за участю яких в організмі здійснюється перенесення ацильних залишків до гідроксильних, тіольних груп та аміногруп різних сполук.

6.3. Сульфонові кислоти

та їх функціональні похідні

Сульфонові кислоти RSO 3 H можна розглядати як похідні вуглеводнів, у яких атом водню заміщений сульфогрупою SO 3 H. Найбільш відомі сульфонові кислоти ароматичного ряду; їх найпростішим представником є ​​бензолсульфонова кислота. Подібно до сірчаної, сульфонові кислоти мають високу кислотність.

Сульфонові кислоти, як і карбонові кислоти, утворюють функціональні похідні – солі, ефіри, аміди тощо.

Велике значення у медичній практиці набули N-заміщені аміди сульфаніловий(n-амінобензолсульфонової) кислоти – сульфаніламідні засоби (див. 9.3).

Можна зауважити, що навіть одного атома хлору в молекулу оцтової кислоти збільшує кислотність на два порядки, а трихлороцтова кислота за силою порівнянна з неорганічними похідними.

Зміна кислотності при переході від a до g-масляної кислоти ілюструє висловлене раніше твердження, що індуктивний ефект (і донорний і акцепторний) найбільш помітний на сусідньому атомі. Чим далі розташований атом хлору, тим менший вплив він чинить на кислотність.

В ароматичному ряду стабільність карбоксилат-аніону підвищена за рахунок поєднання ароматичного циклу. Так, бензойна кислота приблизно в 3,6 рази сильніша за оцтову. Акцептори у положеннях 2,4,6-бензольного кільця збільшують кислотність, а донори – зменшують. Причому особливо сильно впливають замісники в положеннях 2 і 6, що викликано їхньою близькістю до карбокси-групи. Наприклад, пара-хлорбензойна кислота тільки 1,6 рази, орто-хлорбензойна кислота в 19 разів сильніша за бензойну.

Лекція №35

Карбонові кислоти та їх похідні

Монокарбонові кислоти.

· Хімічні властивості. Одержання похідних карбонових кислот: солей, ангідридів, галогеноангідридів, складних ефірів, амідів, нітрилів. Декарбоксилювання, відновлення та галогенування кислот. Реакції заміщення у кільці ароматичних карбонових кислот. Основні шляхи використання карбонових кислот.

Похідні карбонових кислот.

· Солі. Отримання. Хімічні властивості: декарбоксилювання, анодний синтез Кольбе, одержання карбонільних сполук.

· Ангідриди. Отримання: дегідратація кислот за допомогою Р 2 Про 5; ацилування солей карбонових кислот хлорангідридами. Хімічні властивості: реакції з нуклеофілами (ацилювання, етерифікація).

· Хлорангідриди. Отримання. Хімічні властивості: реакції з нуклеофілами (ацилювання, етерифікація, взаємодія з водою, аміаком, амінами, фенолами), відновлення до альдегідів, реакції з магнійорганічними сполуками. Хлористий бензоїл та реакції бензоїлювання.

· Складні ефіри. Одержання: етерифікація карбонових кислот (механізм), ацилювання спиртів та їх алкоголятів ацилгалогенідами та ангідридами, алкілювання карбоксилат-іонів. Хімічні властивості: гідроліз (механізм кислотного та основного каталізу), переетерифікація; амоноліз, каталітичне гідрування, відновлення комплексними гідридами металів та металами у присутності джерел протонів.

Монокарбонові кислоти.

Хімічні властивості. Похідні карбонових кислот

Солі

Одержання солей – найпростіша реакція карбонових кислот.

Отримання вуглеводнів декарбоксилюванням солей карбонових кислот та анодним синтезом Кольбе розглянуто у розділі «Алкани».

Ангідриди

Ангідриди карбонових кислот можуть бути одержані міжмолекулярною дегідратацією або ацилюванням карбонових кислот хлорангідридами. Реакція ацилювання - введення ацильної групи (залишку карбонової кислоти, але не альдегіду).

Першим способом одержують симетричні, другим – симетричні та несиметричні ангідриди.

Самі собою ангідриди карбонових кислот не викликають особливого хімічного інтересу. Як і ангідриди будь-яких кислот – ангідриди карбонових кислот – прихована та більш реакціоноспроможна форма кислот. Часто їх використовують замість кислот у реакціях ацилювання (див. далі).

Ангідриди легко гідролізуються водою до відповідної кислоти.

Галогенангідриди

Галогенангідриди (ацилгалогеніди) – похідні карбонових кислот, у яких замість ОН-групи атом галогену. У переважній більшості випадків у молекулі є атом хлору, значно рідше – бром, ніколи - фтор. Коли говорять про галогенангідриди, майже завжди мають на увазі хлорангідриди.

Хлорангідриди одержують дією на кислоти галогенідів фосфору (PCl 3 , POCl 3 , PCl 5) або хлористого тіонілу (SOCl 2). Механізм реакцій аналогічний до описаного раніше заміщення ОН-групи в спиртах на атом галогену.

Стійкість хлорангідридів мурашиної кислоти настільки низька, що їх отримати не вдається.

Хлорангідриди, як і ангідриди, використовують як реагенти в багатьох реакціях отримання похідних карбонових кислот.

Складні ефіри

Взаємодія карбонових кислот із спиртами у присутності мінеральної кислоти (реакція етерифікації) призводить до складних ефірів.

Механізм реакції етерифікації:

У нейтральному інтермедіаті, що утворюється, швидкості прямої і зворотної реакцій близькі. У випадку виходи в реакції не перевищують 70% від теорії. Для збільшення виходу зазвичай видаляють складний ефір із сфери реакції.

Механізм реакції етерифікації підтверджено ізотопоміченим спиртом.

У воді ізотопну мітку не виявлено. Отже, складноефірний кисень - зі спирту.

Реакція етерифікації повністю оборотна. Зворотна реакція – гідроліз (кислий або лужний). Механізм кислого гідролізу показано вище.

Механізм гідролізу в присутності лугів (реакція омилення):

Кислий гідроліз, як і етерифікація, повністю оборотний. Лужний гідроліз призводить до отримання солі карбонової кислоти і тому необоротний.

Переетерифікація

Складні ефіри можуть бути отримані також реакцією переетерифікації.

За механізмом реакція переетерифікації дуже нагадує гідроліз (замість Н-ОН - R-ОН).

Оскільки реакція повністю оборотна, її проводять у надлишку спирту (R”-OH), щоб зрушити рівновагу вправо. У деяких випадках переетерифікація дає навіть кращі результати, ніж етерифікація.

Перевагою етерифікації та переетерифікації є простота реакції та доступність вихідних речовин, недоліком – оборотність реакції. У незворотних реакціях отримання складних ефірів виходять з ангідридів або хлорангідридів карбонових кислот.

Отримання складних ефірів з ангідридів.

Отримання складних ефірів із хлорангідридів.

Функціональними похідними називають похідні карбонових кислот, у яких ОН-група заміщена нуклеофільною частинкою Z.

Таблиця №3 Функціональні похідні карбонових кислот R-C(O)Z

6.1. Номенклатура.

Номенклатура похідних карбонових кислот дуже проста і виходить із назв самих карбонових кислот. Ангідриди кислот, наприклад, називають додаючи слово « ангідрид » до назви відповідної кислоти.

Для назви змішаних ангідридів потрібно перерахувати обидві кислоти, що утворюють ангідрид.

Для позначення ацилгалогенідів закінчення кислоти «- ова » замінюється на «- оіл » з додаванням назви галогену.

Для позначення амідів закінчення «-ова », характерне для кислот, замінюється на «- амід », або закінчення « карбонова кислота » замінюється на « карбоксамід ».

Заміщені при азоті аміди мають префікс, де позначаються ці замісники.

Назва складних ефірів будується таким чином, щоб перша частина назви займала позначення алкільної групи, приєднаної до атома кисню. Другу частину назви становить позначення карбонової кислоти, в якому закінчення «- ова "замінено на закінчення" - ат ».

Для нітрилів є кілька систем назв. Відповідно до номенклатури ІЮПАК вони називаються алканнитрилами, тобто. до назви алкану додається закінчення «- нітрил ». Атом вуглецю нітрильної групи має перший номер.

В іншій системі назв закінчення «- ова » замінюється на «- онітрил або словосполучення карбонова кислота » замінюється на «- карбонітрил ».

Наприкінці цього розділу наведемо назви деяких типових функціональних груп похідних карбоксильної групи: COOR – група називається « алкоксикарбоксил» , CONH 2 – « карбамоїл» , COCl – « хлорформіл» , CN – « ціано» . Так називаються ці групи в поліфункціонально заміщених циклоалканах та алканах.

6.2. Хімічні властивості похідних карбонових кислот.

Функціональні похідні, подібно до карбонових кислот, здатні вступати в реакції ацилювання, і тому їх можна розглядати як ацильні похіднірізних нуклеофілів. Реакції ацилювання призводять до утворення інших похідних функціональних карбонових кислот.

Для реакції нуклеофільного заміщення у sp 2-гібридного ацильного атома вуглецю реалізується двостадійний механізм приєднання-відщеплення. У першій стадії нуклеофільний агент приєднується до похідного карбонової кислоти з утворенням зарядженого (для аніонного нуклеофільного агента) або бетаїну (для нейтрального нуклеофільного агента) тетраедричного інтермедіату. У другій стадії від цього інтермедіату відщеплюється у вигляді аніону або нейтральної молекули група Z і утворюється кінцевий продукт заміщення.

У загальному випадку реакція оборотна, проте якщо Zі Nuсильно розрізняються за своєю основністю та нуклеофільністю, вона стає незворотною. Рушійною силою відщеплення групи, що йде. Zє утворення π-зв'язку між киснем і карбонільним атомом вуглецю з аніонного тетраедричного інтермедіату. У принципі швидкість реакції можуть впливати обидві стадії, однак, як правило, перша стадія приєднання нуклеофільного агента є повільною і визначає швидкість всього процесу. І стеричні, і електронні фактори є важливими при кількісній оцінці реакційної здатності похідних карбонових кислот. Стеричні складнощі для атаки нуклеофільного реагенту по карбонильному атому вуглецю викликають зниження реакційної здатності в ряду:

Реакційна здатність функціональних похідних в реакціях ацилювання (ацілююча здатність) залежить від природи частки Z і корелюється зі стабільністю аніону Z - :

що стабільніший аніон, то вище реакційна здатність ацильного похідного.

Найбільшу ацилюючу активність мають галогенангідриди і ангідриди, так як їх ацильні залишки з'єднані з добре йдуть групами - галогенід-іонами і аніонами карбонових кислот. Складні ефіри і аміди виявляють нижчу ацилюючу здатність, тому що відповідно алкоксид-і амід-іони не відносяться до стабільних аніонів і не є групами, що добре відходять. Такий підхід до оцінки ацилюючої здатності показаний нижче на прикладі зіставлення найважливіших функціональних похідних карбонових кислот:

6.3. Галогенангідриди.

Галогенангідридами називаються функціональні похідні карбонових кислот загальної формули RC(O)Hal.

Галогенангідриди являють собою рідини або тверді речовини з різким нав'язливим запахом, сильно подразнюють шкіру та слизові оболонки. Практичне значення мають ацилхлориди та ацилброміди.