Реферат: Функциональные производные карбоновых кислот. Функциональные производные уксусной кислоты — ацетамид и ацетонитрил Двухосновные ненасыщенные кислоты
Вольтарен (ортофен, диклофенак натрия) может рассматриваться как лучший из современных НПВП. Он сочетает выраженный антивоспалительный эффект с особенно хорошей переносимостью, которая делает возможным длительный прием препарата.
В пищеварительном тракте всасывается практически полностью, максимальная концентрация достигается через 1-2 ч. Препарат активно метаболизируется и в виде связанных продуктов обмена (часть которых также обладает противовоспалительными свойствами) выделяется с мочой и желчью. Концентрация в плазме пропорциональна использованной дозе. Препарат накапливается в очагах воспаления, в частности в синовиальной жидкости при артрите, где он в отличие от плазмы длительно (до 7 ч) сохраняется в почти неизменной концентрации (концентрация в крови за этот период значительно снижается). При назначении кормящим женщинам он практически не обнаруживается в молоке. При одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты и вольтарена максимальная концентрация последнего в плазме приблизительно на 30% снижается по сравнению с назначением одного вольтарена.
В основе тормозящего влияния вольтарена на воспаление лежит, по-видимому, активное угнетение синтеза простагландинов. Препарат является самым мощным ингибитором простагландинсинтетазы среди современных НПВП. Поскольку это ингибирование необратимо [Ки Е. et al., 1974], его антивоспалительный эффект сохраняется значительно дольше, чем держится высокая концентрация препарата в организме. Вольтарен способен также тормозить действие ряда ферментов, принимающих участие в развитии воспалительного процесса, в том числе лизосомных гидролаз. Имеются сведения об угнетении нейтральной протеазы, выделенной из человеческих гранулоцитов.
Своеобразием эффекта вольтарена можно считать столь быстро проявляющееся анальгетическое действие, что высказываются даже предположения о его частичной независимости от собственно антивоспалительного влияния. Важная особенность препарата установлена при изучении динамики спонтанного гонартроза у мышей. Оказалось, что он уменьшает его частоту развития и тяжесть процесса, в то время как остальные НПВП (в том числе и индометацин) усугубляют данную патологию.
Это связано, возможно, с тем, что вольтарен в отличие от остальных препаратов не влияет отрицательно на обмен хряща, в частности в эксперименте не тормозит включения серы в протеогликаны хряща.Вольтарен выпускается в разнообразных формах: таблетки с растворимым в кишечнике покрытием по 25 и 50 мг, таблетки с медленным освобождением препарата (вольтарен-ретард) по 100 мг, свечи по 50 и 100 мг, в ампулах для внутримышечного введения по 75 мг. Назначают препарат в основном внутрь в виде таблеток. Средняя терапевтическая доза 150 мг, реже - 100 мг, при необходимости дозу повышают до 200 мг. Поддерживающие дозы могут составлять 75-100 мг. Использование препарата в свечах (в тех же дозах) дает тождественные результаты. При желании добиться особенно быстрого эффекта в течение первого периода лечения используют внутримышечные инъекции вольтарена (самостоятельно или в дополнение к его приему внутрь либо в свечах) по 75 мг 1-2 раза в сутки. Боль заметно уменьшается через 10-45 мин после инъекции. В период поддерживающей терапии очень удобен вольтарен-ретард, который применяют по 100 мг (т. е. по 1 таблетке) 1 раз в сутки, препарат дает такой же эффект, как и прием обычных таблеток по 25 мг 4 раза в сутки.
Наиболее широко вольтарен применяют при ревматоидном артрите, при этом заболевании его можно использовать непрерывно в течение многих месяцев и лет. В нетяжелых случаях значительное улучшение наступает при назначении только одного этого препарата. У тяжелобольных в соответствии с общими принципами терапии ревматоидного артрита лечение вольтареном можно успешно сочетать с любым из длительно действующих (базисных) препаратов. Очень хорошие результаты получены также при лечении больных с артрозами. У больных болезнью Бехтерева вольтарен оказался столь же эффективным, как и считавшийся ранее лучшим препаратом индометацин, причем по переносимости преимущество вольтарена бесспорно. В достаточно высоких дозах (150-200 мг/сут) препарат используется для купирования острого приступа подагры; при этом особенно оправдано его внутримышечное введение.
За последнее время установлено, что в терапии острого ревматизма вольтарен, как и индометацин, способен оказать лечебный эффект, подобный эффекту преднизолона. Это относится ко всем проявлениям заболевания, в том числе и к ревмокардиту. Важно, что отдаленные результаты назначения трех указанных препаратов оказались одинаковыми. Было установлено, в частности, что на фоне лечения вольтареном может происходить полное обратное развитие вальвулита. Очевидное терапевтическое действие вольтарена отмечено и при других вариантах течения ревматизма, в том числе у ряда больных, резистентных к иным лекарственным препаратам.Хорошие результаты получены у больных так называемым ревматизмом мягких тканей (плечелопаточный периартрит, бурситы, тендиниты, теносиновиты), а также при радикулярных синдромах, в том числе с острой болью. В последних случаях показаны инъекции препарата.
С успехом препарат используется и при неревматических болезнях, проявляющихся воспалением, болью и лихорадкой, в частности у больных тромбофлебитами, аднекситами, инфекциями (в сочетании с адекватными антиинфекционными средствами), в послеоперационном периоде, при ушибах и т. д. Большое значение имеет лечебный эффект вольтарена при хроническом гломерулонефрите, установленный G. Lagrue и G. Hirbe (1979), М. Sasdelli и соавт. (1980). Эти исследователи считают, что препарат улучшает прогноз заболевания, замедляя темпы развития почечной недостаточности.
Вольтарен по своей переносимости превосходит все остальные НПВП. Он по существу не вызывает тяжелых осложнений и при необходимости применяется практически постоянно. Препарат с осторожностью можно использовать даже при язвенной болезни, хотя при этом, естественно, целесообразно его назначать в свечах.
Среди весьма редко встречающихся побочных эффектов следует иметь в виду нерезкие головную боль, тошноту, боль в животе, крапивницу, появление эритроцитов в моче (по-видимому, за счет слабого антикоагулянтного действия, свойственного всем НПВП). После уменьшения дозы или отмены препарата эти явления быстро исчезают. Абсолютных противопоказаний к назначению вольтарена нет; относительным противопоказанием для приема внутрь может считаться язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.Толметин (толектин) - довольно популярный антиревматический препарат, представляющий собой 1-метил-5п-толуоилпиррол-2-уксусную кислоту. По некоторым деталям структурной формулы он напоминает индометацин. Толметин полностью всасывается в пищеварительном тракте, максимальная концентрация в крови наблюдается через 30-40 мин, период полуочищения плазмы длится около часа. Быстро выводится с мочой в виде глюкуронидов и неактивных метаболитов. Механизм лечебного действия изучен недостаточно, основное значение придается торможению синтеза простагландинов.
Выпускается в таблетках по 200 мг. Имеются сообщения о явном положительном эффекте у больных ревматоидным артритом, болезнью Бехтерева, остеоартрозом, плече-лопаточным периартритом, эпикондилитами и т. д. Доказана возможность длительного применения препарата, в частности при ревматоидном артрите до 2½ лет. Хорошие результаты были получены при лечении больных ювенильным ревматоидным артритом. Как известно, при этом заболевании новые нестероидные препараты изучаются редко. Оказалось, что по достигнутым результатам толметин не уступает ацетилсалициловой кислоте, считающейся пока стандартным противовоспалительным препаратом в терапии ювенильного ревматоидного артрита. Однако, несмотря на единодушно положительную суммарную оценку толметина, этот препарат относится к лекарственным средствам, анальгетические свойства которых преобладают над противовоспалительными.
Препарат хорошо переносится как при кратковременном, так и при длительном назначении. К нечасто встречающимся побочным явлениям относятся боль в эпигастрии, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, шум в ушах, кожные сыпи, задержка жидкости, повышение АД.
Суточная доза 800-1600 мг (чаще около 1200 мг). Препарат чаще принимают 4 раза в сутки в связи с его быстрым выведением из организма.
Органические соединения, содержащие карбоксильную группу –СООН , относятся к классу кислот.
Биологически важные карбоновые кислоты:
| Кислоты (тривиальное название) | Название аниона | Формула кислоты |
| Одноосновные | ||
| муравьиная | формиат | HCOOH |
| уксусная | ацетат | CH 3 COOH |
| масляная | бутират | CH 3 (CH 2) 2 COOH |
| валериановая | валерат | CH 3 (CH 2) 3 COOH |
| Непредельные кислоты | ||
| акриловая | акрилаты | СН 2 = СН- СООН |
| кротоновая | кротонат | СН 3 – СН = СН - СООН |
| Ароматические | ||
| бензойная | бензоат | C 6 H 5 COOH |
| Дикарбоновые кислоты | ||
| щавелевая кислота | оксалаты | НООС - СООН |
| малоновая | малонаты | НООС-СН 2 - СООН |
| янтарная | сукцинаты | НООС-СН 2 – СН 2 -СООН |
| глутаровая | глутараты | НООС –(СН 2) 3 - СООН |
| Непредельные дикарбоновые | ||
| Фумаровая (транс-изомер) | фумараты | НООС-СН=СН-СООН |
Кислотные свойства карбоновых кислот:
RCOOH RCOO - + Н +
При диссоциации образуется карбоксилат анион, в котором отрицательный заряд равномерно распределяется между кислородными атомами, что увеличивает стабильность этой частицы. Сила карбоновых кислот зависит от длины радикала (чем больше радикал, тем слабее кислота) и заместителей (электроноакцепторные заместители усиливают кислотность). CI 3 COOH намного сильнее СН 3 СООН. Дикарбоновые кислоты сильнее одноосновных.
Функциональные производные карбоновых кислот:
Карбоновые кислоты проявляют высокую реакционную способность. Они вступают в реакции с различными веществами и образуют функциональные производные, т.е. соединения, полученные в результате реакций по карбоксильной группе.
1. Образование солей. Карбоновые кислоты обладают всеми свойствами обычных кислот. Они реагируют с активными металлами, основными оксидами, основаниями и солями слабых кислот:
2RCOOH + Мg → (RCOO) 2 Mg + Н 2 ,
2RCOOH + СаО → (RCOO) 2 Ca + Н 2 О,
RCOOH + NaOH → RCOONa + Н 2 О,
RCOOH + NaHCO 3 → RCOONa + Н 2 О + СО 2 .
Карбоновые кислоты - слабые, поэтому сильные минеральные кислоты вытесняют их из соответствующих солей:
CH 3 COONa + HCl → СН 3 СООН + NaCl.
Соли карбоновых кислот в водных растворах гидролизованы:
СН 3 СООК + Н 2 О СН 3 СООН + КОН.
Отличие карбоновых кислот от минеральных заключается в возможности образования ряда функциональных производных.
2. Образование функциональных производных карбоновых кислот. При замещении группы ОН в карбоновых кислотах различными группами (X) образуются функциональные производные кислот, имеющие общую формулу R-СО-X; здесь R означает алкильную либо арильную группу. Хотя нитрилы имеют другую общую формулу (R-CN), обычно их также рассматривают как производные карбоновых кислот, поскольку они могут быть получены из этих кислот.
Хлорангидриды получают действием хлорида фосфора (V) на кислоты:
R-CO-OH + РСl 5 → R-CO-Cl + РОСl 3 + HCl.
Ангидриды образуются из карбоновых кислот при действии водоотнимающих средств:
2R-CO-OH + Р 2 О 5 → (R-CO-) 2 O + 2НРО 3 .
Сложные эфиры образуются при нагревании кислоты со спиртом в присутствии серной кислоты (обратимая реакция этерификации):
Сложные эфиры можно также получить при взаимодействии хлорангидридов кислот и алкоголятов щелочных металлов:
R-CO-Cl + Na-O-R" → R-CO-OR" + NaCl.
Амиды образуются реакцией хлорангидридов карбоновых кислот с аммиаком:
СН 3 -СО-Сl + NН 3 → СН 3 -СО-NН 2 + HCl.
Кроме того, амиды могут быть получены при нагревании аммонийных солей карбоновых кислот: t o
CH 3 -COONH 4 → CH 3 -CO-NH 2 + Н 2 О
При нагревании амидов в присутствии водоотнимающих средств они дегидратируются с образованием нитрилов:
CH 3 -CO-NH 2 → CH 3 -C≡N + Н 2 О
3. Cвойства карбоновых кислот, обусловленные наличием углеводородного радикала. Так, при действии галогенов на кислоты в присутствии красного фосфора образуются галогензамещенные кислоты, причем на галоген замещается атом водорода при соседнем с карбоксильной группой атоме углерода (α-атоме): р кр.
СН 3 -СН 2 -СООН + Вr 2 → СН 3 -СНВr-СООН + НВr
4. Непредельные карбоновые кислоты способны к реакциям присоединения:
СН 2 =СН-СООН + Н 2 → СН 3 -СН 2 -СООН,
СН 2 =СН-СООН + Сl 2 → СН 2 Сl-СНСl-СООН,
СН 2 =СН-СООН + HCl → СН 2 Сl-СН 2 -СООН,
СН 2 =СН-СООН + Н 2 O → НО-СН 2 -СН 2 -СООН,
Две последние реакции протекают против правила Марковникова.
Непредельные карбоновые кислоты и их производные способны к реакциям полимеризации.
5. Окислительно-восстановительные реакции карбоновых кислот:
Карбоновые кислоты при действии восстановителей в присутствии катализаторов способны превращаться в альдегиды, спирты и даже углеводороды.
Муравьиная кислота НСООН отличается рядом особенностей, поскольку в ее составе есть альдегидная группа.
Муравьиная кислота - сильный восстановитель и легко окисляется до СО 2 . Она дает реакцию "серебряного зеркала":
НСООН + 2OH → 2Ag + (NH 4) 2 CO 3 + 2NH 3 + H 2 O,
или в упрощенном виде в аммиачном растворе при нагревании:
НСООН + Аg 2 О → 2Аg + СО 2 + Н 2 О.
Насыщенные карбоновые кислоты устойчивы к действию концентрированных серной и азотной кислот. Исключение составляет муравьиная кислота:
Н 2 SО 4(конц)
НСООН → СО + Н 2 О
6. Реакции декарбоксилирования. Насыщенные незамещенные монокарбоновые кислоты из-за большой прочности связи С-С при нагревании декарбоксилируются с трудом. Для этого необходимо сплавление соли щелочного металла карбоновой кислоты со щелочью:
CH 3 -CH 2 -COONa + NaOH → С 2 Н 6 + Na 2 CO 3
Двухосновные карбоновые кислоты легко отщепляют СО 2 при нагревании:
НООС-СН 2 -СООН → СН 3 СООН + CO 2
ГЛАВА 6. РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХГЛАВА 6. РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
6.1. Карбоновые кислоты
6.1.1. Общая характеристика
Карбоновыми кислотами называют соединения, функциональной группой в которых является карбоксильная группа -СООН.
В зависимости от природы органического радикала карбоновые кислоты могут быть алифатическими (насыщенными или ненасыщенными) RCOOH и ароматическими ArCOOH (табл. 6.1). По числу карбоксильных групп они подразделяются на монокарбоновые, дикарбоновые и трикарбоновые. В настоящей главе рассматриваются только монокарбоновые кислоты.
Систематическая номенклатура кислот рассмотрена выше (см. 1.2.1). Для многих кислот используются их тривиальные названия (см. табл. 6.1), которые часто предпочтительнее систематических.
Карбоновые кислоты благодаря карбоксильной группе полярны и могут участвовать в образовании межмолекулярных водородных связей (см. 2.2.3). Такими связями с молекулами воды объясняется неограниченная растворимость низших кислот (C 1 -C 4). В молекулах карбоновых кислот можно выделить гидрофильную часть (карбоксильную группу СООН) и гидрофобную часть (органический радикал R). По мере возрастания доли гидрофобной части снижается растворимость в воде. Высшие карбоновые кислоты алифатического ряда (начиная с С 10) в воде практически нерастворимы. Для карбоновых кислот характерна межмолекулярная ассоциация. Так, жидкие карбоновые кислоты, например уксусная кислота, существуют в виде димеров. В водных растворах димеры распадаются на мономеры.
Таблица 6.1. Монокарбоновые кислоты
Увеличение способности к ассоциации при переходе от альдегидов к спиртам и далее кислотам отражается на изменении температур кипения соединений этих классов с близкой молекулярной массой.
6.1.2. Реакционные центры в карбоновых кислотах
Химические свойства карбоновых кислот обусловлены прежде всего карбоксильной группой, которая в отличие от изученных ранее функциональных групп (спиртовой, карбонильной) имеет более сложное строение. Внутри самой группы имеется р,л-сопряжение в результате взаимодействия р-орбитали атома кислорода группы ОН с π-связью группы С=О (см. также 2.3.1).
Карбонильная группа по отношению к группе ОН выступает в роли электроноакцептора, а гидроксильная группа за счет +М-эффек- та - в роли электронодонора, подающего электронную плотность на карбонильную группу. Особенности электронного строения карбоновых кислот обусловливают существование нескольких реакционных центров (схема 6.1):
ОН-кислотный центр, обусловленный сильной поляризацией связи О-Н;
Электрофильный центр - атом углерода карбоксильной группы;
N- основный центр - атом кислорода карбонильной группы с неподеленной парой электронов;
Слабый СН-кислотный центр, проявляющийся только в производных кислот, так как в самих кислотах имеется несравненно более сильный ОН-кислотный центр.
Схема 6.1. Реакционные центры в молекуле карбоновых кислот
6.1.3. Кислотные свойства
Кислотные свойства карбоновых кислот проявляются в их способности отщеплять протон. Повышенная подвижность водорода обусловлена полярностью связи О-Н за счетр,п -сопряжения (см. схему 6.1). Сила карбоновых кислот зависит от стабильности карбоксилат-иона RCOO , образующегося в результате отрыва протона. В свою очередь, стабильность аниона определяется прежде всего степенью делокализации в нем отрицательного заряда: чем лучше делокализован заряд в анионе, тем он стабильнее (см. 4.2.1). В карбоксилат-ионе заряд делокализуется по р,π-сопряженной системе с участием двух атомов кислорода и распределен поровну между ними
(см. 2.3.1).
Для карбоновых кислот значения рл а лежат в интервале 4,2-4,9. Эти кислоты обладают существенно более высокой кислотностью, чем спирты (рК а 16-18), фенолы (рК а ~10) и тиолы (рК а 11-12) (см. табл. 4.5).
Длина и разветвленность насыщенного алкильного радикала не оказывает существенного влияния на кислотные свойства карбоновых кислот. В целом алифатические монокарбоновые кислоты обладают практически одинаковой кислотностью (pK a 4,8-5,0), за исключением муравьиной кислоты, у которой кислотность на порядок выше.
Объяснить более высокую кислотность муравьиной кислоты можно с привлечением еще одного фактора, влияющего на стабильность аниона, а именно сольвата- ции. В водной среде заряд в небольшом по размеру формиат-ионе НСОО лучше делокализован с участием полярных молекул растворителя, чем в более крупных карбоксилат-ионах.
Надо отметить, что ароматические кислоты незначительно превышают алифатические по кислотности (pK a бензойной кислоты 4,2). В делокализации заряда в бензоат-ионе бензольное кольцо выступает как слабый электроноакцептор, не принимая участия в сопряжении с электронами, обусловливающими отрицательный заряд.
На кислотность карбоновых кислот значительно влияют заместители, введенные в углеводородный радикал. Независимо от механизма
передачи электронного влияния заместителя в радикале (индуктивного или мезомерного), электроноакцепторные заместители способствуют делокализации отрицательного заряда, стабилизируют анионы и тем самым увеличивают кислотность. Электронодонорные заместители, напротив, ее понижают.
В водных растворах карбоновые кислоты слабо диссоциированы.
Кислотные свойства проявляются при взаимодействии карбоновых кислот со щелочами, карбонатами и гидрокарбонатами. Образующиеся при этом соли в заметной степени гидролизованы, поэтому их растворы имеют щелочную реакцию.
6.1.4. Нуклеофильное замещение
Нуклеофильное замещение у sp 2 -гибридизованного атома углерода карбоксильной группы представляет наиболее важную группу реакций карбоновых кислот.
Атом углерода карбоксильной группы несет частичный положительный заряд, т. е. является электрофильным центром (см. схему 6.1). Он может быть атакован нуклеофильными реагентами, в результате чего происходит замещение группы ОН на другую нуклеофильную частицу.
Гидроксид-ион является плохой уходящей группой, поэтому реакции нуклеофильного замещения в карбоксильной группе проводятся в присутствии кислотных катализаторов, особенно когда используются слабые нуклеофильные реагенты, такие, как спирты.
Наиболее важные реакции монокарбоновых кислот приведены на схеме 6.2.
Схема 6.2. Некоторые реакции нуклеофильного замещения в карбоновых кислотах
Реакция этерификации катализируется сильными кислотами.
Механизм реакции этерификации. Каталитическое действие серной кислоты состоит в том, что она активирует молекулу карбоновой кислоты, которая протонируется по основному центру - атому кислорода карбонильной группы (см. схему 6.1). Протонирование приводит к увеличению электрофильности атома углерода. Мезомерные структуры показывают делокализацию положительного заряда в об- разовавшемся катионе (I).
Далее молекула спирта за счет неподеленной пары электронов атома кислорода присоединяется к активированной молекуле кис- лоты. Последующая миграция протона приводит к формированию хорошей уходящей группы - молекулы воды. На последней стадии отщепляется молекула воды с одновременным выбросом протона (возврат катализатора).
Этерификация - обратимая реакция. Смещение равновесия вправо возможно отгонкой из реакционной смеси образующегося эфира, отгонкой или связыванием воды, либо использованием избытка одного из реагентов. Реакция, обратная этерификации, приводит к гидролизу сложного эфира с образованием карбоновой кислоты и спирта.
Образование амидов. При действии на карбоновые кислоты аммиака (газообразного или в растворе) непосредственно замещения группы ОН не происходит, а образуется аммониевая соль. Лишь при значительном нагревании сухие аммониевые соли теряют воду и превращаются в амиды.
Образование ангидридов кислот. Нагревание карбоновых кислот с оксидом фосфора(V) приводит к образованию ангидридов кислот.
6.2. Функциональные производные карбоновых кислот
6.2.1. Общая характеристика
Функциональные производные карбоновых кислот содержат модифицированную карбоксильную группу, а при гидролизе образуют карбоновую кислоту.
Наиболее важными функциональными производными карбоновых кислот являются соли, сложные эфиры, тиоэфиры, амиды, ангидриды (табл. 6.2). Галогенангидриды кислот - наиболее реакционноспособные производные, имеющие широкое применение в органической химии, однако они не участвуют в биохимических превращениях ввиду их чрезвычайной чувствительности к влаге, т. е. легкости гидролиза.
Номенклатура. Названия производных карбоновых кислот строятся с учетом родства их структур со структурой самой карбоновой кислоты, при котором общим фрагментом является ацильный радикал RC(O)-. Эти радикалы называют путем замены сочетания -овая кислота на -оил. Тривиальные названия ацильных радикалов приведены в табл. 6.3.
Соли кислот называют, перечисляя названия аниона кислоты и катиона (в родительном падеже), например, ацетат калия. Названия анионов кислот в свою очередь образуются заменой суффикса -ил в названии ацильного радикала на -ат.
Сложные эфиры называют аналогично солям, только вместо названия катиона употребляют название соответствующего алкила или арила, которое помещают перед названием аниона и пишут слитно
Таблица 6.2. Некоторые функциональные производные карбоновых кислот
с ним. Сложноэфирную группу COOR можно отразить и описательным способом, например «R-овый эфир такой-то кислоты».
Таблица 6.3. Тривиальные названия ацильных радикалов и производных кислот
Симметричные ангидриды кислот называют путем замены в названии кислоты слова кислота на ангидрид, например бензойный ангидрид.
Названия амидов с незамещенной группой NH 2 производят от названий соответствующих ацильных радикалов заменой суффикса -оил (или -ил) на -амид. В N-замещенных амидах названия радикалов при атоме азота указывают перед названием амида с символом N- (азот).
6.2.2. Сравнительная характеристика реакционной способности
Производные карбоновых кислот, как и сами кислоты, способны вступать в реакции нуклеофильного замещения у sp 2 --гибридизован- ного атома углерода с образованием других функциональных производных. Механизм такого замещения отличается от рассмотренного выше механизма нуклеофильного замещения у sp 3 --гибридизованного атома углерода в галогеноалканах и спиртах (см. 4.3).
Тетраэдрический механизм нуклеофильного замещения. Сначала нуклеофил присоединяется к атому углерода группы С=О с образованием нестабильного промежуточного аниона (интермедиата). Механизм реакции называют тетраэдрическим, так как атом углерода при этом переходит из sp 2 - в sр 3 -гибридное состояние и принимает тетраэдрическую конфигурацию.
На второй стадии от интермедиата отщепляется частица Z и атом углерода вновь становится sp 2 -гибридизованным. Таким образом, эта реакция замещения включает стадии присоединения и отщепления.
По такому механизму реакция протекает при наличии достаточно сильного нуклеофила и хорошей уходящей группы Z, напри- мер, в случае щелочного гидролиза сложных эфиров и других функциональных производных карбоновых кислот. Легкость нуклеофильной атаки зависит от величины частичного положительного заряда δ+ на атоме углерода карбонильной группы. В функциональных производных карбоновых кислот он увеличивается с ростом -I-эффекта заместителя Z и уменьшается с увеличением его M-эффекта. В результате этих эффектов величина заряда и, следовательно, способность подвергаться нуклеофильной атаке в рассматриваемых соединениях уменьшаются в приведенной ниже последовательности. К этому же выводу приводит и анализ стабильности уходящих групп Z - , которые выделены цветом (см. 4.2.1).
Производные карбоновых кислот по сравнению с альдегидами и кетонами труднее подвергаются нуклеофильной атаке, так как электрофильность карбонильного атома углерода обычно снижается
за счет +M-эффекта заместителя Z. По этой причине в нуклеофильных реакциях функциональных производных карбоновых кислот часто оказывается необходимым кислотный катализ путем протонирования атома кислорода карбонильной группы. Примером такой активации служит уже рассмотренная реакция этерификации (см. 6.1.3).
В результате взаимодействия карбоновых кислот и их функциональных производных со спиртами или аминами в молекулы этих соединений вводится ацильный остаток. По отношению к таким реакциям используют общее название - реакции ацилирования. С этой позиции реакцию этерификации можно рассматривать как ацилирование молекулы спирта.
Функциональные производные кислот обладают разной реакционной способностью в реакциях ацилирования. Наиболее активны хлорангидриды и ангидриды; из них можно получать практически любые производные кислот. Сами кислоты и сложные эфиры (с остатками алифатических спиртов) - значительно менее активные ацилирующие агенты. Реакции замещения с их участием проводятся в присутствии катализаторов. Амиды вступают в реакции ацилирования еще труднее, чем кислоты и сложные эфиры.
Соли карбоновых кислот ацилирующей способностью не обладают, поскольку анион карбоновой кислоты не может быть атакован отрицательно заряженным нуклеофилом или молекулой с неподеленной парой электронов.
6.2.3. Сложные эфиры
Сложные эфиры - широко распространенные в природе производные кислот. Многие лекарственные средства содержат в своей структуре сложноэфирные группировки.
Помимо реакции этерификации, сложные эфиры образуются, причем значительно легче, при ацилировании спиртов или фенолов ангидридами кислот.
Некоторые реакции сложных эфиров приведены на схеме 6.3.
Схема 6.3. Реакции сложных эфиров
Сложные эфиры способны гидролизоваться и в кислой, и в щелочной среде. Как уже упоминалось (см. 6.1.3), кислотный гидро- лиз сложных эфиров - реакция, обратная реакции этерификации. Несмотря на обратимость этой реакции, кислотный гидролиз легко сделать необратимым при использовании большого избытка воды.
При щелочном гидролизе сложных эфиров щелочь выступает как реагент (на 1 моль сложного эфира расходуется 1 моль щелочи).
Щелочной гидролиз эфиров - необратимая реакция, поскольку образующийся карбоксилат-ион не способен взаимодействовать с алкоксид-ионом (частицы с одноименными зарядами). Такой гидролиз называют также омылением сложных эфиров. Этот термин связан с тем, что соли высших кислот, образующиеся при щелочном гидролизе жиров, называются мылами.
6.2.4. Тиоэфиры
Тиоэфиры - серные аналоги сложных эфиров - находят весьма ограниченное применение в классической органической химии, но играют важную роль в организме. Известно, что для проявления каталитической активности большинству ферментов, имеющих белковую природу, необходимо соучастие коферментов, которыми служат разнообразные по строению низкомолекулярные органические соединения небелковой природы. Одну из групп коферментов составляют
ацилкоферменты, выполняющие функцию переносчиков ацильных групп. Из них наиболее распространен ацетилкофермент А.
При всей сложности строения молекулы ацетилкофермента А с позиций химического подхода можно определить, что этот кофермент функционирует как тиоэфир.
В качестве тиола, участвующего в его образовании, выступает кофермент А (сокращенно обозначаемый CoASH), молекула которого построена из остатков трех компонентов - 2-аминоэтантиола, пантотеновой кислоты и аденозиндифосфата (дополнительно фосфорилированного по положению 3 в рибозном фрагменте). Аденозиндифосфат (АДФ) рассмотрен в дальнейшем как представитель другой важной группы коферментов - нуклеозидполифосфатов (см. 14.3.1). Пантотеновая кислота образует, с одной стороны, амидную связь с 2-аминоэтанти- олом, а с другой - сложноэфирную связь с остатком АДФ.
По ацилирующей способности все ацилкоферменты А и в том числе ацетилкофермент А, будучи тиоэфирами, занимают «золотую сере- дину» между высокореакционными ангидридами и малоактивными карбоновыми кислотами и сложными эфирами. Их достаточно высокая активность обусловлена, в частности, повышенной стабильностью уходящей группы - аниона CoA-S - - по сравнению с гидроксид- и алкоксид-ионами кислот и сложных эфиров соответственно.
Ацетилкофермент А in vivo является переносчиком ацетильных групп на нуклеофильные субстраты.
Этим путем, например, осуществляется ацетилирование гидроксилсодержащих соединений.
С использованием ацетилкофермента А протекает превращение холина в ацетилхолин, являющегося посредником при передаче нервного возбуждения в нервных тканях (нейромедиатором) (см. 9.2 1).
Кроме этого, можно отметить важное участие в процессах обмена веществ самого кофермента А, функционирующего в качестве тиола. В организме любые карбоновые кислоты активируются путем превращения в реакционноспособные производные - тиоэфиры.
6.2.5. Амиды и гидразиды
Наряду со сложными эфирами важной группой производных кислот являются амиды карбоновых кислот, также широко распростра- ненные в природе. Достаточно упомянуть пептиды и белки, в структуре которых содержатся многочисленные амидные группировки.
В зависимости от степени замещения у атома азота амиды могут быть монозамещенными и дизамещенными (см. 6.2.1).
Амиды образуются при ацилировании аммиака и аминов ангидридами или сложными эфирами.
Амиды обладают самой низкой ацилирующей способностью и гидролизуются намного труднее, чем другие производные кислот. Гидролиз амидов проводится в присутствии кислот или оснований.
Высокая устойчивость амидов к гидролизу объясняется электронным строением амидной группы, во многом сходным со стро- ением карбоксильной группы. Амидная группа представляет собой р,л-сопряженную систему, в которой неподеленная пара электронов атома азота сопряжена с π-электронами связи С=О. Вследствие сильного +M-эффекта аминогруппы частичный положительный заряд на карбонильном атоме углерода амидов меньше, чем у других функциональных производных кислот. В результате связь углерод-азот в амидах имеет частично двойной характер.
Следствием сопряжения является также чрезвычайно низкая основность атома азота амидной группы. Напротив, у амидов появляются слабые кислотные свойства. Следовательно, амиды обладают амфотерными свойствами.
Амидам родственны гидразиды - производные карбоновых кислот, содержащие остаток гидразина H 2 NNH 2. Немало лекарственных
средств являются по своей природе гидразидами, например, противотуберкулезное средство изониазид (см. 13.4.1). Как и амиды, гидразиды подвергаются гидролизу в достаточно жестких условиях с расщеплением связи C-N.
6.2.6. Ангидриды
Ангидриды кислот чаще встречаются in vivo в виде смешанных ангидридов, включающих ацильные остатки разных кислот, причем одна из кислот - неорганическая (чаще всего фосфорная).
Ацилфосфаты являются хорошими переносчиками ацильных групп, поскольку в реакциях нуклеофильного замещения фосфатные группы представляет собой хорошие уходящие группы.
Замещенные ацилфосфаты - метаболиты, с участием которых в организме осуществляется перенос ацильных остатков к гидроксильным, тиольным группам и аминогруппам различных соединений.
6.3. Сульфоновые кислоты
и их функциональные производные
Сульфоновые кислоты RSO 3 H можно рассматривать как производные углеводородов, в которых атом водорода замещен сульфогруппой SO 3 H. Наиболее известны сульфоновые кислоты аромати- ческого ряда; их простейшим представителем является бензолсульфоновая кислота. Подобно серной, сульфоновые кислоты обладают высокой кислотностью.
Сульфоновые кислоты, как и карбоновые кислоты, образуют функциональные производные - соли, эфиры, амиды и т. д.
Большое значение в медицинской практике приобрели N-заме- щенные амиды сульфаниловой (n-аминобензолсульфоновой) кислоты - сульфаниламидные средства (см. 9.3).
Можно заметить, что введение даже одного атома хлора в молекулу уксусной кислоты увеличивает кислотность на два порядка, а трихлоруксусная кислота по силе сравнима с неорганическими производными.
Изменение кислотности при переходе от a- к g-масляной кислоте иллюстрирует высказанное ранее утверждение, что индуктивный эффект (и донорный и акцепторный) наиболее заметен на соседнем атоме. Чем дальше расположен атом хлора, тем меньшее влияние он оказывает на кислотность.
В ароматическом ряду стабильность карбоксилат-аниона повышена за счет сопряжения с ароматическим циклом. Так, бензойная кислота примерно в 3,6 раза сильнее уксусной. Акцепторы в положениях 2,4,6- бензольного кольца увеличивают кислотность, а доноры – уменьшают. Причем особенно сильно влияют заместители в положениях 2- и 6-, что вызвано их близостью к карбокси-группе. Например, пара -хлорбензойная кислота только 1,6 раза, в орто -хлорбензойная кислота в 19 раз сильнее бензойной.
Лекция № 35
Карбоновые кислоты и их производные
Монокарбоновые кислоты.
· Химические свойства. Получение производных карбоновых кислот: солей, ангидридов, галогеноангидридов, сложных эфиров, амидов, нитрилов. Декарбоксилирование, восстановление и галогенирование кислот. Реакции замещения в кольце ароматических карбоновых кислот. Основные пути использования карбоновых кислот.
Производные карбоновых кислот.
· Соли. Получение. Химические свойства: декарбоксилирование, анодный синтез Кольбе, получение карбонильных соединений.
· Ангидриды. Получение: дегидратация кислот с помощью Р 2 О 5 ; ацилирование солей карбоновых кислот хлорангидридами. Химические свойства: реакции с нуклеофилами (ацилирование, этерификация).
· Хлорангидриды. Получение. Химические свойства: реакции с нуклеофилами (ацилирование, этерификация, взаимодействие с водой, аммиаком, аминами, фенолами), восстановление до альдегидов, реакции с магнийорганическими соединениями. Хлористый бензоил и реакции бензоилирования.
· Сложные эфиры. Получение: этерификация карбоновых кислот (механизм), ацилирование спиртов и их алкоголятов ацилгалогенидами и ангидридами, алкилирование карбоксилат-ионов. Химические свойства: гидролиз (механизм кислотного и основного катализа), переэтерификация; аммонолиз, каталитическое гидрирование, восстановление комплексными гидридами металлов и металлами в присутствии источников протонов.
Монокарбоновые кислоты.
Химические свойства. Производные карбоновых кислот
Соли
Получение солей – простейшая реакция карбоновых кислот.
Получение углеводородов декарбоксилированием солей карбоновых кислот и анодным синтезом Кольбе рассмотрены в разделе «Алканы».
Ангидриды
Ангидриды карбоновых кислот могут быть получены межмолекулярной дегидратацией или ацилированием карбоновых кислот хлорангидридами. Реакция ацилирования – введение ацильной группы (остатка карбоновой кислоты, но не альдегида).
Первым способом получают симметричные, вторым – симметричные и несимметричные ангидриды.
Сами по себе ангидриды карбоновых кислот не вызывают особого химического интереса. Как и ангидриды любых кислот – ангидриды карбоновых кислот - скрытая и более реакционоспособная форма кислот. Часто их используют вместо кислот в реакциях ацилирования (см. далее).
Ангидриды легко гидролизуются водой до соответствующей кислоты.
Галогенангидриды
Галогенангидриды (ацилгалогениды) – производные карбоновых кислот, в которых вместо ОН-группы атом галогена. В подавляющем большинстве случаев в молекуле присутствует атом хлора, значительно реже – бром, никогда - фтор. Когда говорят о галогенангидридах, почти всегда подразумевают хлорангидриды.
Хлорангидриды получают действием на кислоты галогенидов фосфора (PCl 3 , POCl 3 , PCl 5) или хлористого тионила (SOCl 2). Механизм реакций аналогичен описанному ранее замещению ОН-группы в спиртах на атом галогена.
Устойчивость хлорангидридов муравьиной кислоты столь низка, что их получить не удается.
Хлорангидриды, как и ангидриды, используют в качестве реагентов во многих реакциях получения производных карбоновых кислот.
Сложные эфиры
Взаимодействие карбоновых кислот со спиртами в присутствии минеральной кислоты (реакция этерификации) приводит к сложным эфирам.
Механизм реакции этерификации:
В образующемся нейтральном интермедиате скорости прямой и обратной реакций близки. В общем случае выходы в реакции не превышают 70% от теории. Для увеличения выхода обычно удаляют сложный эфир из сферы реакции.
Механизм реакции этерификации доказан с помощью изотопномеченного спирта.
В воде изотопная метка не обнаружена. Следовательно, сложноэфирный кислород – из спирта.
Реакция этерификации полностью обратима. Обратная реакция - гидролиз (кислый или щелочной). Механизм кислого гидролиза показан выше.
Механизм гидролиза в присутствии щелочей (реакция омыления):
Кислый гидролиз, как и этерификация полностью обратим. Щелочной гидролиз приводит к получению соли карбоновой кислоты и поэтому необратим.
Переэтерификация
Сложные эфиры могут быть получены также и реакцией переэтерификации.
По механизму реакция переэтерификации очень похожа на гидролиз (вместо Н-ОН - R-ОН).
Поскольку реакция полностью обратима, ее проводят в большом избытке спирта (R”-OH), чтобы сдвинуть равновесие вправо. В некоторых случаях переэтерификация дает даже лучшие результаты, чем этерификация.
Достоинством этерификации и переэтерификации является простота реакции и доступность исходных веществ, недостатком - обратимость реакции. В необратимых реакциях получения сложных эфиров исходят из ангидридов или хлорангидридов карбоновых кислот.
Получение сложных эфиров из ангидридов.
Получение сложных эфиров из хлорангидридов.
Функциональными производными называют производные карбоновых кислот, у которых ОН-группа замещена нуклеофильной частицей Z.
Таблица №3Функциональные производные карбоновых кислот R─ C(O)Z
6.1. Номенклатура.
Номенклатура производных карбоновых кислот очень проста и исходит из названий самих карбоновых кислот. Ангидриды кислот, например, называют добавляя слово «ангидрид » к названию соответствующей кислоты.
Для названия смешанных ангидридов требуется перечислить обе кислоты, образующие ангидрид.
Для обозначения ацилгалогенидов окончание кислоты «-овая » заменяется на «-оил » с добавлением названия галогена.
Для обозначения амидов окончание «-овая », характерное для кислот, заменяется на «-амид », или окончание «карбоновая кислота » заменяется на «карбоксамид ».
Замещенные при азоте амиды имеют префикс, где обозначаются эти заместители.
Название сложных эфиров строится таким образом, чтобы первую часть названия занимало обозначение алкильной группы, присоединенной к атому кислорода. Вторую часть названия составляет обозначение карбоновой кислоты, в котором окончание «-овая » заменено на окончание «-ат ».
Для нитрилов существует несколько систем названий. Согласно номенклатуре ИЮПАК они называются алканнитрилами, т.е. к названию алкана добавляется окончание «-нитрил ». Атом углерода нитрильной группы всегда имеет первый номер.
В другой системе названий окончание «-овая » заменяется на «-онитрил » или словосочетание «карбоновая кислота » заменяется на «-карбонитрил ».
В заключении этого раздела приведем названия некоторых типичных функциональных групп производных карбоксильной группы: COOR – группа называется «алкоксикарбоксил » , CONH 2 – «карбамоил » , COCl – «хлорформил » , CN – «циано » . Так называются эти группы в полифункциональнозамещенных циклоалканах и алканах.
6.2. Химические свойства производных карбоновых кислот.
Функциональные производные, подобно карбоновым кислотам, способны вступать в реакции ацилирования, и поэтому их можно рассматривать как ацильные производные различных нуклеофилов. Реакции ацилирования приводят к образованию других функциональных производных карбоновых кислот.
Для реакции нуклеофильного замещения у sp 2 -гибридного ацильного атома углерода реализуется двухстадийный механизм присоединения-отщепления. В первой стадии нуклеофильный агент присоединяется к производному карбоновой кислоты с образованием заряженного (для анионного нуклеофильного агента) или бетаина (для нейтрального нуклеофильного агента) тетраэдрического интермедиата. Во второй стадии от этого интермедиата отщепляется в виде аниона или нейтральной молекулы уходящая группа Z и образуется конечный продукт замещения.
В общем случае реакция обратима, однако если Z и Nu сильно различаются по своей основности и нуклеофильности, она становится необратимой. Движущей силой отщепления уходящей группы Z является образование π-связи между кислородом и карбонильным атомом углерода из анионного тетраэдрического интермедиата. В принципе на скорость реакции могут влиять обе стадии, однако, как правило, первая стадия присоединения нуклеофильного агента является медленной и определяет скорость всего процесса. И стерические, и электронные факторы важны при количественной оценке реакционной способности производных карбоновых кислот. Стерические затруднения для атаки нуклеофильного реагента по карбонильному атому углерода вызывают понижение реакционной способности в ряду:
Реакционная способность функциональных производных в реакциях ацилирования (ацилирующая способность) зависит от природы частицы Z и коррелируется со стабильностью уходящего аниона Z - :
чем стабильнее анион, тем выше реакционная способность ацильного производного.
Наибольшей ацилирующей активностью обладают галогенангидриды и ангидриды, так как их ацильные остатки соединены с хорошо уходящими группами – галогенид-ионами и анионами карбоновых кислот. Сложные эфиры и амиды проявляют более низкую ацилирующую способность, потому что соответственно алкоксид- и амид-ионы не относятся к стабильным анионам и не являются хорошо уходящими группами. Такой подход к оценке ацилирующей способности показан ниже на примере сопоставления наиболее важных функциональных производных карбоновых кислот:
6.3. Галогенангидриды.
Галогенангидридами называются функциональные производные карбоновых кислот общей формулы RC(O)Hal.
Галогенангидриды представляют собой жидкости или твердые вещества с резким навязчивым запахом, сильно раздражают кожу и слизистые оболочки. Практическое значение имеют ацилхлориды и ацилбромиды.
